降压是小剂量四药联合还是双药联合？QUARTET之后的新兴共识

引言与背景

高血压仍然是全球心血管疾病的主要可改变风险因素。国际指南长期以来一直推荐单药治疗失败或初始血压显著升高时使用联合治疗。历史上，最常见的方法是两药联合（如血管紧张素受体阻滞剂或ACE抑制剂加上钙通道阻滞剂或噻嗪类利尿剂）。最近，测试四种一线抗高血压药物每种以超低剂量（约1/4剂量）联合使用的临床试验数据和荟萃分析重新引发了对初始治疗方案、依从性和安全性的讨论。

本文总结了基于关键试验（特别是QUARTET）、荟萃分析和当前国际高血压指南的新兴专家共识及其实际意义。目的是澄清目前的证据所处的位置，谨慎的临床方法是什么样的，哪些患者可能最受益于四联药丸概念——同时强调，截至本文写作时，尚无普遍的指南推荐替代标准治疗。

推动共识的新证据

最具影响力的随机证据是QUARTET试验（Chow等人，《柳叶刀》2021年），该试验测试了一种单片四联超低剂量组合（厄贝沙坦37.5 mg + 氨氯地平1.25 mg + 吲达帕胺0.625 mg + 比索洛尔2.5 mg）与标准剂量单药治疗（厄贝沙坦150 mg）在成年高血压患者中的效果。关键试验发现：

– 更快且更高的血压控制：12周时，四联药丸组达到目标血压的比例更高（76% vs 58%）；这一优势持续至12个月（81% vs 62%）。
– 更大的收缩压降低：比单药治疗额外降低了约7.7 mmHg。
– 两组之间的严重不良事件发生率相似；停药和轻微副作用的发生率可接受。

随后发表在《欧洲心脏杂志》和会议文献中的荟萃分析汇总了QUARTET与其他较小规模试验的数据，报告了超低剂量多药联合治疗在短期内的血压优势，未发现明显的安全性信号。

这为什么重要？因为小幅度的收缩压降低可以转化为有意义的长期心血管事件减少，包括心肌梗死、中风和心力衰竭。根据QUARTET及相关分析的模型估计，心血管事件的减少与观察到的血压降低幅度一致。

新兴共识要点

尽管主要指南机构（如2018年ESC/ESH、2020年ISH、2021年WHO）尚未普遍采用四联药丸作为标准一线治疗，但专家意见和工作组正在就以下几点达成共识：

– 四联药丸是一种有前景的策略，通过低剂量使用多种互补机制来改善早期血压控制并简化滴定过程。
– 超低剂量联合治疗可能比全剂量联合强化治疗减少剂量依赖性不良反应。
– 在需要早期控制和简便性（单片药丸）可以改善长期结果和依从性的环境中，这种策略特别具有吸引力。
– 实施应谨慎且有针对性：四联药丸方案目前是有证据支持的选择，但尚未成为指南推荐的逐步联合治疗策略的全面替代。

更新的建议和主要变化（共识与传统指导的比较）

以下是传统指南方法与新兴四联药丸共识之间的实际比较。请注意：这是对试验证据和专家解读的综合，而不是单一学会的正式指南更新。

– 传统（如ESC/ESH 2018，WHO 2021）：
– 对许多轻度高血压患者开始单药治疗；对于基线血压较高（≥160/100 mmHg）或需要快速反应的患者，考虑两药联合（通常是ACEI/ARB + CCB或噻嗪类利尿剂）。根据反应和耐受性依次调整或添加药物。

– 新兴四联药丸共识（证据支持的建议）：
– 对于未经治疗或新诊断的高血压患者，如果需要可靠的早期血压控制且没有任何成分药物类别的禁忌症，可以考虑超低剂量四联单片药丸作为初始选项。
– 对于2级高血压或高心血管风险患者，联合治疗（包括可能的四联药丸）合理，以更快实现目标。
– 对于已知对特定药物类别不耐受、有重大合并症需要定制治疗（如哮喘、心脏传导阻滞、妊娠）或四联药丸长期益处证据不足的患者，保留常规单药或双药治疗滴定。

主要变化是专家们更愿意在管理早期考虑多药超低剂量联合治疗——特别是在可以获取单片固定剂量四联药丸配方或担心多药依从性的情况下。

按主题的建议

诊断标准和目标
– 使用主要指南确立的诊断阈值。许多权威机构定义高血压为诊室血压≥140/90 mmHg（家庭/动态血压有更低的阈值），并认为大多数成年人的目标血压<140/90 mmHg，高危人群如果耐受则目标血压<130/80 mmHg。
– 降低收缩压（例如160/100 mmHg或患者风险较高，推荐联合治疗。对于合适的患者，可以考虑四联药丸作为初始单片组合。

选择成分药物
– 成功的四联药丸结合了具有互补机制的药物（如RAS阻滞剂 + CCB + 噻嗪样利尿剂 + β受体阻滞剂）。QUARTET配方使用了厄贝沙坦、氨氯地平、吲达帕胺和比索洛尔。
– 注意禁忌症：避免在有症状的哮喘/COPD患者中使用β受体阻滞剂（除非是心脏选择性的），在妊娠和严重肾功能障碍患者中谨慎使用RAS阻滞剂，并监测利尿剂的电解质水平。

剂量和滴定
– 四联药丸概念使用每种药物的大约四分之一剂量。如果随访时血压仍高于目标，共识是使用标准原则升级治疗——例如，在耐受范围内增加某种药物的剂量、切换到全剂量联合治疗或添加其他推荐的药物（如难治性高血压中的盐皮质激素受体拮抗剂）。

监测和安全性
– 开始治疗前检查基线肾功能和电解质，并在启动或更改利尿剂或RAS阻滞剂治疗后1-2周内再次检查。
– 如果包含β受体阻滞剂，则监测心率。
– 注意症状性低血压，特别是在老年人/虚弱患者或服用多种抗高血压药物的患者中。

特殊人群
– 妊娠：RAS阻滞剂禁用；含有ARB/ACEI的四联药丸方案不合适。
– 慢性肾脏病：RAS阻滞剂通常有益，但剂量和监测必须个体化；利尿剂的选择可能不同。
– 老年人/虚弱患者：从较低剂量开始，设定更保守的目标并仔细监测直立性症状。

专家评论和见解

指南委员会成员和高血压研究人员怎么说？
– 许多专家欢迎四联药丸数据，认为其提供了一种可能的实用方法，以增加早期血压控制和依从性，尤其是在可以制造和监管固定剂量四联药丸的情况下。
– 关于长期安全性数据、患者反应的异质性以及缺乏大规模心血管结局试验直接证明四联药丸策略与指南推荐的阶梯治疗相比减少事件的担忧仍然存在。
– 实施障碍包括：许多市场中缺乏批准的固定剂量四联药丸、多药固定组合的监管途径以及为合并症患者量身定制治疗方案。
– 一些思想领袖认为，四联药丸在低收入和中等收入国家特别有用，这些地区的服药负担和随访访问受限；单片多药配方可以在更大范围内实现更安全、更简单的治疗。

争议领域
– 四联药丸是否应该取代指南推荐的阶梯治疗？大多数专家认为还不到时候——需要更多的结局数据和更广泛的真实世界经验。
– 如何选择患者：关于哪些风险分层或血压阈值最受益于初始四联药丸治疗存在争论。

临床医生的实用启示

如何实用地利用这些证据：

1. 对于新诊断的高血压成人，当需要快速和持久的血压控制且没有成分药物类别的禁忌症时，可以考虑四联药丸方案作为有证据支持的选择。

2. 如果没有可用的批准单片四联药丸配方，避免随意分割药片以制作四分之一剂量：剂量准确性、依从性和稳定性是问题。相反，使用可用的指南推荐的两药或三药单片组合。

3. 继续个体化治疗：根据合并症选择药物（如在缺血性心脏病中使用β受体阻滞剂；在盐敏感性高血压中优先使用利尿剂）。

4. 适当监测实验室指标和生命体征，特别是在启动/更改治疗后的1-4周内监测肾功能、钾和心率。

5. 教育患者：解释多机制治疗的原理，设置关于副作用和监测的期望。

患者案例

约翰·彼得森，56岁，最近诊断出诊室血压165/96 mmHg，10年ASCVD风险为12%，无哮喘，肾功能正常。经过讨论选项后，他的医生提供了超低剂量四联药丸单片方案（如果可用）以最大化早期控制和依从性的机会。基线和2周时检查实验室指标。3个月后，他的血压为128/78 mmHg，无明显副作用。如果出现低血压或心动过缓，将及时调整治疗策略。

需要增长的证据领域

关键研究需求包括：
– 更大和更长时间的随机试验，旨在比较初始四联药丸策略与指南推荐的联合治疗的心血管硬终点。
– 多样化人群（老年人、慢性肾脏病、不同种族群体）的试验，以明确其通用性。
– 针对制造、监管、成本效益和真实世界依从性的实施研究。

结论

QUARTET试验和支持的荟萃分析提供了令人信服的证据，表明超低剂量四联固定剂量组合可以比单药治疗实现更早和更大的血压控制，且短期安全性可接受。新兴专家共识认识到四联药丸是一种有前景的实用选择——尤其是在可以获取单片配方且快速控制合乎需要的情况下——但主要指南机构尚未普遍将其作为标准一线治疗。临床医生应权衡潜在的好处与个别患者的禁忌症、监测需求和长期结局数据的当前限制。

参考文献
1. Chow CK, Atkins ER, Hillis GS, 等; QUARTET 研究者. 初始治疗使用含四联组合的四分之一剂量抗高血压药物单片与标准剂量单药治疗在高血压患者中的对比（QUARTET）：一项3期、随机、双盲、活性对照试验。《柳叶刀》. 2021;398(10299):1043–1052.
2. Abuelazm M, Siddiq A, Saleh O, 等. 四联超低剂量组合（四联药丸）用于高血压治疗的安全性和有效性：随机对照试验的荟萃分析。《欧洲心脏杂志》. 2023;44(Suppl_2):ehad655.2345（会议摘要/增刊）。
3. Williams B, Mancia G, Spiering W, 等. 2018 ESC/ESH 动脉高血压管理指南。《欧洲心脏杂志》. 2018;39(33):3021–3104.
4. 世界卫生组织. 成人高血压药物治疗指南。日内瓦：WHO；2021年。

注：四联药丸方法是一个不断发展的实践领域。本文综合了当前的试验证据、荟萃分析和专家评论；不能替代个体化的临床判断或当地监管机构的正式指导。