质子治疗后发生骨坏死的风险高于调强放射治疗——临床医生应知

亮点

– 在一项回顾性单中心队列研究中，1,564名口咽鳞状细胞癌（OPSCC）患者的3年任何级别骨坏死（ORN）累积发病率为3.02%。

– 质子治疗与更高的3年ORN发生率相关，高于IMRT（6.36% 对 2.69%；风险比 [HR] 2.62，95% 置信区间 [CI] 1.39–4.93）；在根治性治疗患者中，HR为3.62（95% CI 1.85–7.09）。

– 多变量分析显示，质子治疗方式、同步化疗和当前或既往吸烟与ORN独立相关；≥3级ORN罕见（0.67%），且在不同治疗方式间相似。

背景

颌骨放射性骨坏死（ORN）是头颈部放疗的一种致残性晚期毒性反应，其特征是暴露的、无法愈合的放射性骨，可引起疼痛、感染、骨折和功能丧失。历史上通过临床系列和强调低血管化和低氧的病理生理模型来描述ORN，尽管发生率较低，但仍然是根治性放疗后口咽鳞状细胞癌（OPSCC）的重要并发症（Marx RE, J Oral Maxillofac Surg. 1983）。

现代光子技术如调强放射治疗（IMRT）减少了正常组织的高剂量体积，改变了晚期毒性的流行病学。质子治疗在许多头颈部部位提供了独特的剂量学优势，因为其有限的射程（布拉格峰）和减少的出射剂量，可能降低正常组织的总剂量和晚期毒性。然而，下颌骨剂量分布的差异、远端边缘的不确定性以及布拉格峰处增加的线性能量传递（LET）引发了对质子治疗后下颌骨毒性的生物学和实际担忧。关于IMRT和质子治疗之间比较ORN风险的有力临床数据有限。

研究设计

Yang及其同事在一家高容量学术中心进行了一项回顾性队列研究，包括2013年1月至2023年12月期间接受根治性放疗的连续OPSCC患者（Yang et al., JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025）。患者接受了IMRT或质子治疗（均匀扫描或笔形束扫描）。ORN的诊断和分级由标准化的多学科审查过程确定。主要终点是3年累计ORN发病率。使用Cox比例风险模型识别ORN的预测因素；分析结果截至2025年4月。

关键基线特征：1,564名患者（平均年龄61.5岁），男性占大多数（86.7%），其中88.8%接受IMRT（n=1,389），11.2%接受质子治疗（n=175）。亚组分析集中在根治性治疗患者（n=1,344）。协变量包括吸烟状态、HPV状态、肿瘤和淋巴结分期、化疗使用情况和放疗剂量。

主要发现

总体发病率和治疗方式比较

– 任何级别ORN的3年累计发病率总体为3.02%（95% CI, 2.22%–4.09%）。

– 质子治疗后的3年ORN发生率高于IMRT：6.36%（质子）对2.69%（IMRT），未调整风险比（HR）为2.62（95% CI, 1.39–4.93）。

根治性治疗亚组

– 在1,344名根治性治疗患者中，1,210名IMRT患者中有47例（3年发生率2.38%；95% CI, 1.61%–3.51%）和134名质子患者中有11例（3年发生率7.47%；95% CI, 3.40%–16.02%）发生ORN。该亚组中质子治疗相对于IMRT的HR为3.62（95% CI, 1.85–7.09）。

多变量预测因素

– 经调整分析，以下因素与ORN独立相关：质子治疗方式（HR 2.92；95% CI, 1.55–5.50）、同步化疗（HR 3.29；95% CI, 1.03–10.50）和吸烟（HR 2.33；95% CI, 1.38–3.92）。

严重程度和临床影响

– 总体上，3级或更高级别的ORN（需要重大干预、住院或导致显著病态）发生在0.67%的患者中，两种治疗方式之间无显著差异。

效应大小和绝对风险的解释

– 尽管质子治疗的相对风险增加显著（根据队列不同约为2.6–3.6倍），但绝对3年风险差异较小（约3–5个百分点）。高年级ORN在两种治疗方式中均较为罕见。

专家评论和批判性评价

优点

– 大型、当代单中心队列研究，多学科ORN判定提供2013年至2023年间现代放疗技术的真实世界相关性。

– 使用多变量模型考虑多个临床风险因素（吸烟、化疗），增强了因果推断，超越了未调整比较。

局限性和潜在偏倚

– 回顾性设计：不能确定因果关系，存在未测量的混杂因素。重要的潜在混杂因素包括基线牙科状况、放疗期间的牙科拔除、精确的下颌骨剂量指标（例如，V50–V70 Gy至下颌骨，Dmean/Dmax）和质子的LET分布——这些变量在摘要结果中未完全报告。

– 选择偏倚：质子治疗患者占少数（11.2%），可能因更复杂的解剖结构、再照射或其他影响下颌骨剂量或治疗决策的临床特征而富集；尽管作者限制了根治性患者的分析并调整了已知协变量，但仍可能存在残留混杂。

– 技术异质性：质子技术（均匀扫描与笔形束扫描）、固定和图像引导以及机构经验在十年间有所发展，这可能影响结果。

– 剂量学和生物剂量加权：质子计划存在范围不确定性和LET异质性，可能导致远端边缘的相对生物学效应增加；没有LET加权剂量指标或下颌骨剂量-体积数据，机制归因是推测性的。

生物学合理性

– 几种合理的机制可以解释某些情况下质子治疗后ORN发生率较高。远端衰减（布拉格峰）集中剂量，范围不确定性可能导致下颌骨局部区域意外高剂量。质子束在远端边缘附近也可能表现出升高的LET，可能增加超出物理剂量预测的骨骼生物损伤。如果关键下颌骨体积接受高、局部剂量，尽管其他部位的总剂量较低，ORN的风险仍可能增加。这些概念正在质子放射生物学和治疗计划中进行积极研究。

临床意义

– 从临床医生的角度来看，ORN的绝对风险仍然很低，严重病例也不常见。然而，观察到的相对信号值得重视，因为ORN会导致显著的病态且难以治疗。研究结果并不意味着质子治疗整体上劣于OPSCC；相反，它们强调了仔细选择患者、严格的下颌骨保护计划和前瞻性数据收集的必要性。

临床医生的实际意义

– 治疗前风险评估：将牙科评估、吸烟状况、既往牙科拔除或感染以及化疗计划纳入治疗方式选择和知情同意讨论。告知患者，虽然严重ORN罕见，但某些系列中质子治疗可能与更高的任何级别ORN风险相关。

– 下颌骨中心规划：使用质子时，强调下颌骨剂量的稳健优化和评估，包括范围不确定性的最坏情况评估。考虑多野优化、避免远端边缘穿过下颌骨的束流角度，并在可行时设置明确的下颌骨剂量约束。

– 剂量学报告：使用质子的中心应记录下颌骨DVH统计数据，并在可用时考虑LET或可变RBE分析，以识别可能预示增加骨毒性的热点。

– 预防护理：普遍减少ORN的策略仍然至关重要——治疗前牙科检查、保守拔牙并在放疗前有充分的愈合间隔、积极的口腔卫生和戒烟支持。协调与牙科和颌面外科同事的护理。

研究和政策建议

– 前瞻性数据收集：前瞻性注册表和随机试验（如可行）应收集标准化的下颌骨剂量指标、牙科变量、质子的LET/可变RBE指标和长期毒性结局，以澄清因果关系和剂量-反应关系。

– 剂量学和生物建模：需要整合LET加权剂量、可变RBE模型和下颌骨亚体积的空间映射的研究，以制定质子计划中的可操作剂量约束。

– 指南和共识：专业协会（如ASTRO、ESTRO、国家指南机构）应在发布有关头颈部癌症质子治疗指征和计划优先事项的建议时考虑这些新兴数据。

结论

Yang等报告了一个重要信号：在2013年至2023年间接受治疗的OPSCC患者的大规模机构队列中，经调整关键临床协变量后，质子治疗与更高的3年ORN发生率相关，而高年级ORN仍然不常见。这些发现具有假设生成的意义，应促使严格的剂量学研究、前瞻性数据收集和谨慎的临床决策，而不是全面拒绝在OPSCC中使用质子治疗。临床医生应结合治疗前牙科护理、下颌骨意识规划和患者咨询，以减轻ORN风险，同时利用质子治疗对合适患者的潜在益处。

资金和clinicaltrials.gov

Yang等的总结文章未在提供的材料中报告随机临床试验注册；他们的工作是一项回顾性机构分析。更广泛地研究质子与光子治疗后比较晚期毒性的研究得到了不同中心的机构资金、公共拨款和行业合作的支持；详细的资金声明和致谢请参阅原论文。

参考文献

1. Yang F, Dee EC, Singh A, et al. Osteoradionecrosis After Intensity‑Modulated Radiation Therapy or Proton Therapy in Oropharyngeal Carcinoma. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2025 Nov 26. doi:10.1001/jamaoto.2025.4179. PMID: 41296362.

2. Marx RE. Osteoradionecrosis: a new concept of its pathophysiology. J Oral Maxillofac Surg. 1983 Jul;41(5):283–288.

3. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Head and Neck Cancers. Version 2.2025. Available at: https://www.nccn.org (accessed 2025).

AI图像生成提示

高分辨率医学插图：轴位CT扫描显示头颈部，临床工作站上叠加两个颜色剂量图（一个光子IMRT，一个质子），对比显示；下颌骨用红色突出；一名放射肿瘤学家和一名头颈外科医生穿着手术服指向屏幕讨论计划；柔和的临床色彩，逼真的摄影效果，电影般的灯光，3:2宽高比。