基于地屈孕酮的程序性排卵冻融胚胎移植中的活产率与性类固醇水平无关：黄体支持监测的转变？

引言

过去十年，冻融胚胎移植（FET）的管理方式发生了显著的范式转变。临床医生越来越倾向于从药物周期（激素替代疗法，或HRT）转向保留黄体（CL）的方案。HRT-FET中缺乏黄体与妊娠高血压疾病和其他产科并发症的风险增加有关。然而，自然周期（NC）在临床安排和确定着床窗口期（WOI）方面存在后勤挑战。

最近，Eggersmann等（2025年）进行的一项多中心前瞻性队列研究探索了一个中间地带：’程序性排卵FET’（PO-FET）协议。该方法在晚期卵泡期开始口服地屈孕酮（DYD），以安排胚胎移植的时间，同时允许内源性排卵和黄体形成。关键在于，研究探讨了移植当天这些类固醇的血清水平是否真正影响最终的临床目标：活产。

亮点

1. 高排卵成功率

PO-FET协议使用每日30毫克口服地屈孕酮，在98.1%的病例中与内源性排卵兼容，如胚胎移植当天血清孕酮水平超过1.5 ng/ml所示。

2. 成功无激素阈值

移植当天血清地屈孕酮（DYD）、其主要代谢物20α-二氢地屈孕酮（DHD）、孕酮（P）和雌二醇（E2）的水平与活产率之间没有一致的关系，无论单独分析还是相互作用分析。

3. 简化的监测

研究结果表明，在补充地屈孕酮的排卵周期中，移植当天血清性类固醇水平的密集监测在临床上可能是不必要的，从而简化了患者的治疗过程并降低了医疗成本。

背景：黄体期支持的发展

标准的HRT方案完全依赖外源性雌激素和孕酮。虽然对于安排时间非常有效，但这些方案因两个主要原因受到质疑。首先，由于个体吸收差异或阴道给药问题，可能存在孕酮暴露不足的风险。其次，人为导致的黄体缺失使母胎界面失去了对子痫前期有保护作用的重要血管活性因子，如松弛素和前肾素。

地屈孕酮是一种具有高口服生物利用度和孕酮受体特异性的反向孕酮，已成为一种有力的替代选择。与微粒化孕酮不同，DYD不会与标准孕酮免疫测定发生交叉反应，允许临床医生在患者服用外源性支持的同时测量内源性孕酮的产生（来自黄体）。’程序性排卵’方法利用这一点创建一个可预测的移植时间表，同时保持排卵周期的生理优势。

研究设计和方法

这项研究嵌套在一个更大的多中心、前瞻性临床队列研究（NCT03507673）中。分析包括2021年12月至2023年8月期间在自然月经周期中接受FET的559名正常周期女性。

患者监测和方案

从周期第10天开始，参与者接受了连续的内分泌（E2、LH、P）和超声监测。启动PO-FET协议的标准包括一个≥16 mm的主导卵泡、≥6 mm的子宫内膜厚度和≥180 pg/ml的E2水平。一旦满足这些标准，即开始口服DYD（每次10 mg，每日三次）。如果未检测到LH激增，可以根据临床或患者偏好在两天窗口内调整启动时间，从而有效地’编程’移植。胚胎移植发生在DYD摄入的第3至第6天，具体取决于胚胎的发育阶段（第2至第5天）。

分析技术

本研究的一个关键优势是使用高效液相色谱/串联质谱（HPLC/MS/MS）和电化学发光免疫测定（ECLIA）精确测量血清中DYD及其活性代谢物DHD的水平，以及P和E2的水平。

关键发现：激素水平重要吗？

主要目标是确定移植当天的激素水平是否影响活产率。结果大多为阴性，这在这一背景下为临床实践提供了一个解放性的结论。

排卵率和孕酮水平

研究证实，晚期卵泡期开始使用DYD不会抑制排卵。血清孕酮水平显示，98.1%的涉及第4或第5天胚胎的FET成功排卵（>1.5 ng/ml）。此外，95.4%的病例达到P水平>3.0 ng/ml。有趣的是，涉及第4/5天胚胎的周期中孕酮水平显著高于涉及第2/3天胚胎的周期，这可能反映了黄体期的进一步进展。

激素水平与活产率

研究人员将患者分为低（≤25百分位数）和正常高（>25百分位数）激素水平组。他们发现在任何测量的类固醇中，活产风险差异（RD）均无统计学显著性：

• 地屈孕酮：RD -5.3%（P = 0.227）
• DHD：RD -4.0%（P = 0.428）
• 孕酮：RD 2.9%（P = 0.597）
• 雌二醇：RD -3.3%（P = 0.487）

在整个激素值范围内进行的逻辑回归分析确认了这些发现。没有发现任何低于特定水平后妊娠成功率显著下降的’阈值’，也没有发现激素之间的交互效应（例如，高DYD补偿低P）。

专家评论和临床解读

地屈孕酮水平与临床结果之间缺乏相关性尤其值得注意。在HRT周期中，近期文献建议血清孕酮有一个最低阈值（通常引用为9-11 ng/ml）以优化妊娠率。然而，在PO-FET协议中，黄体的存在似乎提供了’安全网’。

生物学合理性

由于黄体直接将孕酮分泌到局部循环中，并维持自身的调节反馈回路，因此在外源性地屈孕酮的系统浓度在黄体缺失的周期中可能不那么重要。此外，DYD对孕酮受体具有高亲和力，即使在低系统浓度下，当与内源性生产结合时，也可能足以进行子宫内膜转化。

需要考虑的局限性

作者承认这不是意向治疗分析；结果仅评估实际进行了FET的患者。此外，尽管该方案是’排卵性的’，但在晚期卵泡期给予孕激素仍可能干扰自然LH激增和黄体特征。未来需要随机对照试验（RCT）直接比较PO-FET与’真正的’自然周期FET和管理的NC-FET（hCG触发）。

结论

‘程序性排卵FET’协议代表了辅助生殖技术的重大改进。它提供了HRT周期的安排便利性和自然周期的生理和安全性优势。研究发现活产率与移植当天的性类固醇水平无关，这意味着只要确认排卵，临床医生可以不再关注’阈值焦虑’——即不断监测和调整孕酮剂量。这种无需注射、低成本且患者友好的协议是冻融胚胎移植新标准护理的有力候选者。

资金和支持

该试验得到了德国什列斯威格-荷尔斯泰因大学医院吕贝克校区的机构资源支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT03507673。

参考文献

1. Eggersmann TK, et al. Live birth rates are unrelated to sex-steroid levels on ET day in a dydrogesterone-based ‘programmed-ovulatory FET’ protocol: a multi-centric prospective cohort study. Hum Reprod Open. 2025;2025(4):hoaf058.

2. Griesinger G, et al. Oral dydrogesterone versus intravaginal micronized progesterone for luteal phase support in IVF: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018;109(6):1016-1027.

3. von Wolff M, et al. The corpus luteum: a forgotten organ in modern assisted reproduction? Hum Reprod Update. 2021;27(3):412-427.