亮点
这项对斯德哥尔摩176,780名成年人的人群研究表明，原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）的流行病学趋势令人担忧。2009年至2020年间，年龄和性别校正后的发病率从每10,000人年2.81上升至4.28，增加了52%。患病率急剧上升，从每1,000人0.35上升至4.76。值得注意的是，只有52%的生化确诊病例接受了临床诊断，而手术治疗比例自2013年以来保持在每年4-5%。70岁及以上的女性发病率增幅最大，表明人口结构变化是推动这一流行病的主要因素。
背景：未被充分认识的原发性甲状旁腺功能亢进症负担
原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT）是最常见的内分泌疾病之一，但在临床实践中仍严重漏诊。该病由不适当的甲状旁腺激素（PTH）分泌引起，导致高钙血症，并可能引起骨骼并发症、肾脏表现、神经精神症状和心血管后果。历史上被认为主要影响绝经后妇女，但随着人口结构变化和实验室检测的改进，PHPT的流行病学已发生变化。
PHPT的临床意义不仅限于生化异常。未经治疗的疾病可能导致骨质疏松、骨折、肾结石、慢性肾病和生活质量下降。然而，尽管通过甲状旁腺切除术可以治愈PHPT，许多患者仍多年未被诊断或管理不当，累积了可预防的发病率。
准确的流行病学数据一直缺乏，主要是因为大多数先前的研究依赖于临床诊断病例，可能遗漏了大量生化确诊病例。这一诊断缺口阻碍了医疗保健规划、资源分配和对真实疾病负担的理解。当前研究通过将严格的生化标准应用于大型人群数据集来解决这一关键知识缺口。
研究设计
研究人员在瑞典斯德哥尔摩地区进行了一项基于人群的医疗队列研究，时间跨度为2006年至2020年。该研究利用了斯德哥尔摩肌酐测量（SCREAM）数据库，该数据库收集了初级和二级医疗保健机构的实验室测量结果。这个全面的数据库覆盖了斯德哥尔摩约三分之二的成年人口，包括90%以上65岁及以上的个体。
研究队列包括20岁及以上且配对钙和PTH测量结果符合预定义生化标准的成人。主要排除标准包括估计肾小球滤过率（eGFR）低于30 mL/min/1.73 m²，这可能提示继发性甲状旁腺功能亢进或慢性肾病相关矿物质骨病，以及既往有甲状旁腺手术史。
主要结局指标是每年生化确诊的PHPT发病率和时点患病率。次要分析包括临床识别率（定义为医疗记录中记录的PHPT诊断）和手术管理模式，特别是甲状旁腺切除术的使用情况。研究采用了严格的统计方法，包括使用欧洲标准人口进行年龄和性别校正，并计算了95%置信区间。
关键发现
人口统计学和生化特征
在贡献了578,227个PTH测量结果的176,780名个体中，研究人员确定了10,190名符合生化标准的原发性甲状旁腺功能亢进症患者。队列展示了预期的人口统计学模式，女性占多数，反映了PHPT的已知流行病学特征。中位离子钙水平为1.39 mmol/L，与当代PHPT表现中的轻至中度高钙血症一致。
发病率趋势
年龄和性别校正后的发病率在整个研究期间表现出显著的上升趋势。从2009年的每10,000人年2.81上升到2020年的4.28，增加了52%。这一趋势在多次敏感性分析中保持一致，证实了研究结果的稳健性。
最陡峭的增长发生在70岁及以上的女性中，表明人口老龄化在很大程度上推动了疾病负担的增加。这一人口统计学模式与老年人女性中钙稳态的已知生理变化一致，包括肠道钙吸收减少和肾功能下降，这些变化可能会暴露或加剧潜在的甲状旁腺功能障碍。
患病率动态
时点患病率在研究期间增加了13倍多，从最早的评估中每1,000人0.35上升到研究结束时的4.76。这一显著增长远远超过了先前报告的患病率估计值，可能反映了真实的流行病学变化和常规PTH和钙检测的实验室检测能力提高。
4.76/1,000的累计患病率相当于研究人群中大约每210名成人中有1人，表明PHPT影响了相当一部分普通人群。鉴于排除了没有配对实验室测量结果的个体，这一数字可能低估了真实疾病负担。
临床识别差距
最令人担忧的发现是临床识别情况。在10,190名符合生化PHPT标准的患者中，只有5,346名（52%）在医疗记录中有临床诊断记录。这一发现表明，尽管进行了适当的实验室检测并接触了医疗系统，仍有近一半的生化确诊病例未被诊断。
诊断缺口具有深远的影响。这些个体可能经历了持续的高钙血症和PTH升高效应，包括亚临床骨丢失、肾脏钙处理异常和神经认知症状，这些症状可能被归因于衰老或其他疾病。没有诊断，这些患者无法获得可能治愈的手术治疗或适当的医疗管理。
手术管理模式
在临床诊断的患者中，2,800名（52%）接受了甲状旁腺切除术，这是PHPT的确切治疗方法。手术率在2013年后相对稳定，每年波动在4%至5%之间。这一模式表明，临床指南推荐对适当候选人进行手术干预得到了遵循，但在所有生化确诊病例中接受手术的绝对比例仍然较低，约为27%。
有几个因素可能解释为什么更多的诊断患者没有接受手术。这些因素包括患者偏好、老年或合并症患者的手术风险评估、症状归因的不确定性以及专科手术中心的可及性。此外，一些患者可能接受了保守管理，特别是在那些轻度无症状疾病的患者中。
专家评论
这项斯德哥尔摩队列研究的结果代表了我们对PHPT流行病学理解的范式转变。虽然之前的估计表明患病率为每1,000人1-2例，但本研究显示的比率是这些数字的两倍多，挑战了关于疾病罕见性的假设。
52%的临床识别率值得临床医生和卫生系统的特别关注。几个因素可能促成了这一诊断缺口。首先，PHPT的症状往往是非特异性的，包括疲劳、认知困难和情绪变化，这些症状通常会得到其他解释。其次，在当代实践中，经典的“结石、骨头、疼痛和精神病症状”表现可能不完全，生化异常较轻的情况更为普遍。
70岁以上女性发病率的集中增加提出了关于筛查策略的重要问题。目前的指南通常建议不对PHPT进行普遍筛查，而是针对有症状的个体或有特定并发症的个体。然而，数据显示，在常规医疗保健过程中通过实验室检测发现病例可能捕捉到大量未诊断的疾病负担。
研究局限性需要承认。虽然SCREAM数据库非常全面，但它仅包括进行了PTH和钙检测的个体，这可能导致选择偏倚，偏向于更健康或有临床检测指征的个体。此外，瑞典医疗保健环境的差异可能限制了其在不同实验室订单模式或人口统计学特征的系统中的推广。
然而，研究的优势是显著的。基于人群的设计、大样本量和严格的生化病例定义增强了研究结果的信心。15年的时间跨度使趋势分析更加稳健，使用临床记录验证诊断允许有意义地评估识别缺口。
结论
这项具有里程碑意义的研究揭示了原发性甲状旁腺功能亢进症的公共健康负担远大于之前的认识。12年间发病率增加了52%，患病率增加了13倍，要求临床医生、卫生系统和政策制定者给予关注。近一半的生化确诊病例缺乏临床诊断，表明迫切需要改进检测策略。
对于临床实践，有几项重要启示。首先，维持对PHPT作为高钙血症常见原因的认识至关重要，尤其是在老年女性中。其次，临床医生应考虑疲劳、抑郁和认知变化等非特异性症状可能是未诊断的高钙血症的表现。第三，对高危人群进行适当的实验室检测，包括钙和PTH测量，可以识别大量先前未被识别的疾病。
未来的研究应探讨未诊断PHPT人群的长期结果，评估高危群体筛查策略的成本效益，并调查早期诊断和治疗是否改善了以患者为中心的结果。原发性甲状旁腺功能亢进症的发病率上升既带来了挑战，也为改善内分泌护理提供了机会。
参考文献
Thorsteinsson D, Granath F, Bränström R, Zedenius J, Carrero JJ, Nilsson IL. 斯德哥尔摩2006-2020年生化确诊原发性甲状旁腺功能亢进症发病率和患病率的增加. 临床内分泌代谢杂志. 2026. PMID: 41972345.
Bilezikian JP, Bandeira L, Khan A, Cusano NE. 原发性甲状旁腺功能亢进症. 兰克医学杂志. 2018;391(10116):168-178.
Khan AA, Hanley DA, Riese R, et al. 无症状原发性甲状旁腺功能亢进症管理指南：系统综述. 内分泌学评论. 2020;41(2):101-117.
Silverberg SJ, Clarke BL, Peacock M, et al. 无症状原发性甲状旁腺功能亢进症的当前问题：第四届国际研讨会纪要. 临床内分泌代谢杂志. 2014;99(10):3580-3594.
Madi AM, Grethlein GJ, Sarathi V, et al. 原发性甲状旁腺功能亢进症的全球流行病学：系统综述和荟萃分析. 骨矿研究杂志. 2022;37(8):1470-1483.