预防性对乙酰氨基酚未能改善早产儿的生存率：来自TREOCAPA试验的教训

亮点

TREOCAPA试验是一项在14个欧洲国家进行的大规模随机临床试验，旨在研究预防性静脉注射对乙酰氨基酚是否能改善极低出生体重儿无严重并发症的生存率。关键亮点包括：

• 与安慰剂组相比，预防性对乙酰氨基酚并未显著改善36周矫正胎龄时无严重新生儿并发症的生存率。
• 尽管治疗组在第7天时动脉导管未闭的关闭率显著增加，但这一解剖学成功并未转化为更好的临床结果。
• 对乙酰氨基酚治疗组发生胆汁淤积的比例显著高于安慰剂组（6.4% vs. 2.6%）。
• 该结果挑战了在极低出生体重儿中常规使用预防性对乙酰氨基酚管理动脉导管未闭（PDA）的做法。

背景：PDA管理的困境

动脉导管未闭（PDA）的管理一直是新生儿重症监护中最具争议的话题之一。在极低出生体重儿中，动脉导管未闭未能在出生后短时间内关闭可能导致显著的血流动力学不稳定。这种状况以左向右分流为特征，可能导致肺循环过多和全身低灌注，理论上与脑室内出血（IVH）、坏死性小肠结肠炎（NEC）和支气管肺发育不良（BPD）等并发症相关。

历史上，非甾体抗炎药（NSAIDs）如吲哚美辛和布洛芬一直是主要治疗方法。然而，这些药物存在显著的不良反应，包括肾功能损害和胃肠道穿孔。对乙酰氨基酚（扑热息痛）作为一种有前景的替代药物出现，因为它通过不同的机制（过氧化物酶段的前列腺素H2合酶）抑制前列腺素合成，并被认为具有更安全的副作用谱。尽管其在标签外使用逐渐增多，但在TREOCAPA试验发表之前，关于其预防性疗效能否改善长期临床结果的高质量证据一直缺乏。

研究设计与方法

TREOCAPA（预防性对乙酰氨基酚试验）是一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验，在14个欧洲国家的43个新生儿重症监护病房（NICU）进行。研究对象为孕周23周0天至28周6天的早产儿。

干预与分层

试验采用了一种基于体重的剂量方案，该方案是在二期剂量探索研究后优化的。婴儿按孕周（GA）分层：

• 27-28周GA出生的婴儿：接受20毫克/千克负荷剂量，随后每6小时7.5毫克/千克，持续5天。
• 23-26周GA出生的婴儿：接受25毫克/千克负荷剂量，随后每6小时10毫克/千克，持续5天。

对照组接受等体积的等渗氯化钠（安慰剂）。治疗在生命最初12小时内开始，以捕捉预防窗口期。

终点

主要结局是在36周矫正胎龄时评估的无严重新生儿并发症的生存率。严重并发症包括3级或4级脑室内出血、囊性室周白质软化症、2级或3级坏死性小肠结肠炎或中度至重度支气管肺发育不良。次要探索性结局关注动脉导管未闭的解剖学关闭，通过超声心动图在出生后第7天评估。

主要发现：疗效与安全性分析

最终分析共纳入778名婴儿（对乙酰氨基酚组391名，安慰剂组387名）。中位孕周为26周，性别分布大致均衡。

主要结局：无并发症生存率

研究发现主要复合结局无统计学显著差异。36周矫正胎龄时无严重并发症的生存率在对乙酰氨基酚组为66.2%，而在安慰剂组为63.6%。绝对风险差异（ARD）为2.7个百分点（95% CI，-4.0至9.3），相对风险（RR）为1.04（95% CI，0.94至1.16）。这表明早期使用对乙酰氨基酚在总体生存率或预防主要新生儿并发症方面没有提供优越的临床益处。

次要结局：PDA关闭

有趣的是，对乙酰氨基酚在实现动脉导管关闭的生理目标方面非常有效。到第7天，对乙酰氨基酚组中有71.2%的婴儿动脉导管未闭已关闭，而安慰剂组仅为52.2%（ARD，19.0；95% CI，12.0至25.7）。这证实了对乙酰氨基酚是一种有效的动脉导管收缩剂，但这一解剖学成功并未转化为临床并发症的减少。

安全性和不良事件

尽管两组之间的大多数安全参数相似，但肝功能方面检测到了一个显著的安全信号。对乙酰氨基酚治疗组中有6.4%的婴儿报告了胆汁淤积，而安慰剂组为2.6%（ARD，3.8；95% CI，0.9至6.9）。这一发现表明，即使在标准新生儿剂量下，极低出生体重儿的不成熟肝脏也可能容易受到对乙酰氨基酚引起的肝毒性或胆汁流动改变的影响。

专家评论与临床意义

TREOCAPA试验的结果增加了越来越多的证据，表明“关闭导管”并不一定等于“改善婴儿状况”。这一现象通常被称为PDA悖论，即虽然大的PDA与不良预后相关，但药理学上关闭它——尤其是预防性地关闭——可能无法减轻这些风险，甚至可能引入新的风险。

机制见解

尽管成功关闭动脉导管，但缺乏临床益处可能是由多个因素造成的。首先，极低出生体重儿的并发症（如BPD和NEC）是多因素的；PDA可能只是其中一个小因素。其次，药物的潜在副作用（如观察到的胆汁淤积）可能会抵消因导管关闭获得的任何血流动力学益处。最后，安慰剂组中的许多PDA自发关闭或保持血流动力学不显著，这表明对PDA管理采取更为选择性和保守的方法可能是更安全的。

与以往试验的比较

这些发现与其他最近的研究一致，例如PDA-TOLERATE试验，该试验表明在生命第一周内常规治疗PDA并不能降低BPD或其他并发症的风险。TREOCAPA研究提供了迄今为止最有力的证据，特别是关于静脉注射对乙酰氨基酚的预防性使用的证据，有效地结束了其作为这一人群标准预防措施的使用。

结论

TREOCAPA试验提供了高质量的证据，表明在出生后12小时内开始的预防性静脉注射对乙酰氨基酚不能提高极低出生体重儿无严重新生儿并发症的生存率。尽管该药物能有效诱导动脉导管未闭的关闭，但其使用与胆汁淤积风险增加有关，并且与安慰剂相比没有明显的临床优势。临床医生应重新考虑预防性对乙酰氨基酚的常规使用，而是专注于针对症状性动脉导管未闭的个体化管理策略。

资金来源与ClinicalTrials.gov

本研究得到了多个欧洲国家健康研究基金和TREOCAPA研究小组的支持。ClinicalTrials.gov标识符：NCT04459117。

参考文献

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