PML中的预测性生物标志物：预存病毒特异性T细胞作为检查点抑制剂反应的决定因素

亮点

• 外周血中预存的病毒特异性T细胞（VSTs）是免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗进行性多灶性白质脑病（PML）疗效的重要预测因子。
• 可检测到预处理JC病毒/ BK病毒特异性T细胞的患者表现出86%的反应率，且中位生存期显著改善，与T细胞阴性的患者相比。
• 功能性抗病毒免疫力的存在与脑脊液（CSF）中较低的JC病毒载量及根据改良Rankin量表（mRS）测量的更好的功能恢复相关。
• 矛盾的是，T细胞阴性的患者在接受ICI治疗后经历更频繁和严重的免疫相关不良事件（irAEs）。

背景

进行性多灶性白质脑病（PML）是一种破坏性的、往往是致命的中枢神经系统脱髓鞘疾病。它是由多瘤病毒JC（JCV）的再激活引起的，通常发生在严重的细胞免疫缺陷情况下——例如HIV/AIDS、血液恶性肿瘤或因现代免疫调节疗法治疗多发性硬化症和自身免疫性疾病而引起。

尽管免疫失败与JCV再激活之间存在明确的联系，但目前还没有靶向抗病毒疗法在临床试验中被证明有效。治疗的核心仍然是恢复宿主免疫力（例如，针对HIV的抗逆转录病毒治疗或针对natalizumab相关PML的停药/血浆置换）。然而，对于许多患者来说，免疫重建要么不可能，要么不充分。最近，观察到PML患者中JCV特异性T细胞上的PD-1表达上调，提示免疫检查点抑制剂（ICIs），如pembrolizumab和nivolumab，可能重新激活耗竭的T细胞并促进病毒清除。早期的病例报告和小队列研究显示了希望，但临床反应具有异质性，迫切需要预测性生物标志物来指导患者选择。

关键内容

在PML中使用检查点抑制剂的原理

使用ICIs治疗PML的病理生理学基础在于抗病毒T细胞的’耗竭’表型。在慢性或未控制的病毒复制期间，T细胞表达抑制性受体，如程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。在PML患者中，PD-1通常在血液和脑脊液中的CD4+和CD8+ T细胞上过表达。通过阻断PD-1/PD-L1轴，ICIs被认为可以’释放’现有的JCV特异性T细胞池，使它们增殖并迁移到中枢神经系统以消除病毒感染的少突胶质细胞。

多中心队列分析的证据

Möhn等（2026年）最近的大规模回顾性队列研究表明，预处理病毒特异性T细胞（VSTs）的存在是ICI疗效的最有力预测因子之一。

• 临床反应和生存：接受ICI治疗前T细胞阳性的患者达到了86%的反应率。更重要的是，在随访期间，他们的中位生存时间没有达到，而T细胞阴性的患者的中位生存期仅为136.5天（P = .002）。
• 病毒动力学：治疗成功与生物学标志物强烈相关。T细胞阳性的患者在随访期间脑脊液中的JC病毒载量显著降低，通常达到无法检测的水平（中位数0拷贝/mL，而T阴性患者为2500拷贝/mL）。
• 功能结局：除了生存之外，T细胞阳性组的生活质量也得到了保持，这从改良Rankin量表（mRS）得分显著较低（更好）中得到体现（中位mRS 3 vs. 4；P = .009）。

安全性和毒性的悖论

最近研究中最引人注目的发现之一是免疫相关不良事件（irAEs）的分布情况。传统上，人们可能会认为一个更’活跃’的免疫系统（T细胞阳性）更容易发生非目标炎症。然而，数据表明情况恰恰相反：irAEs在T细胞阴性的患者中最频繁且严重（50% vs. 10%）。这表明，在缺乏特定抗病毒靶点的情况下，ICIs可能会触发失调的、非特异性免疫激活，这不仅在临床上无效，而且有毒性。

T细胞评估方法的演变

转向使用标准化的ELISpot等检测方法对JCV和BKV（BK病毒，与JCV有显著同源性）进行检测，使得分层更加精确。由于JCV特异性T细胞在外周血中可能很少见，使用BKV衍生的肽池可以增加检测的敏感性，因为存在交叉反应，从而提供更广泛的窗口来了解患者潜在的细胞病毒控制能力。

专家评论

转化意义

发现预存的VSTs是ICI疗效所必需的，这一发现将范式从’启动’转变为’增强’。似乎ICIs不会在那些缺乏这种反应的人中创造新的针对JCV的免疫反应；相反，它们作为现有但被抑制的T细胞群的催化剂。对于临床医生来说，这意味着阴性的VST筛查可能识别出一类患者，对他们而言，ICI治疗不仅可能失败，还伴随着更高的严重神经或系统性irAEs风险。

IRIS的作用

免疫重建炎症综合征（IRIS）在PML中仍是一把双刃剑。虽然Möhn等的研究显示T细胞阳性的患者较少出现’传统’的irAEs，但必须始终监测CNS-IRIS的风险——这是一种对大脑中JCV的潜在致命炎症反应。有趣的是，VST阳性的患者似乎实现了更为’可控’的免疫重建，有利于病毒清除而非灾难性的旁观者损伤。

局限性和争议

由于数据主要是回顾性的，仍需要前瞻性随机对照试验来确定VST测试作为金标准要求的地位。此外，队列中很大一部分（68/111）处于’未知’状态，这表明在实际临床实践中，专门免疫实验室工作的时机和可用性仍然是实施的一个重要障碍。

结论

使用免疫检查点抑制剂代表了PML管理的重大进展，这种状况以前被认为是基本上无法治疗的。然而，这种方法的有效性严格依赖于宿主的基础免疫结构。预处理病毒特异性T细胞状态是一个关键的生物标志物，可以预测高反应率、延长生存期和降低毒性风险。

未来的研究应集中在是否可以通过疫苗接种或过继T细胞转移等方式’启动’T细胞阴性的患者，将其转化为ICI治疗前的应答者。目前，将VST测试纳入PML的诊断工作流程是一个临床必须，以优化免疫治疗的效益-风险比。

参考文献

• Möhn N, Grote-Levi L, Bonifacius A, 等. 进行性多灶性白质脑病中病毒特异性T细胞与检查点抑制剂反应的关系. JAMA Neurol. 2026;83(3):280-289. PMID: 41557340.
• Cortese I, Muranski P, Enose-Akahata Y, 等. 使用pembrolizumab治疗进行性多灶性白质脑病. N Engl J Med. 2019;380(17):1597-1605. PMID: 30964783.
• Martin-Blondel G, 等. 免疫检查点抑制剂用于进行性多灶性白质脑病：新的希望？Lancet Infect Dis. 2019;19(9):924-926.