研究亮点
Plozasiran 是一种靶向 APOC3 mRNA 的 siRNA 治疗，在严重高甘油三酯血症患者中，治疗 12 个月后空腹甘油三酯水平可降低约 80%。
与安慰剂相比，plozasiran 可显著降低急性胰腺炎发生率，率比为 0.22。
该治疗的安全性与安慰剂相当，各组不良事件发生率相近。
大多数患者的甘油三酯水平降至 500 mg/dL 以下；这一水平在临床上具有降低胰腺炎风险的重要意义。
研究背景
严重高甘油三酯血症通常定义为甘油三酯水平显著超过 500 mg/dL，是急性胰腺炎的重要且独立的危险因素。急性胰腺炎是一种可能危及生命的胰腺炎症性疾病。常规调脂治疗在该人群中往往难以充分降低甘油三酯水平。载脂蛋白 C-III（Apolipoprotein C-III，APOC3）是抑制富含甘油三酯脂蛋白分解代谢的关键调节因子，因此被视为颇具前景的治疗靶点。Plozasiran 是一种创新的小干扰 RNA（small interfering RNA，siRNA），可选择性抑制 APOC3 信使 RNA，从而减少 APOC3 蛋白合成，并进一步降低血浆甘油三酯水平。该分子机制有望改善严重高甘油三酯血症患者的脂质控制并降低胰腺炎风险，以应对这一重要的未满足临床需求。
研究设计
研究者在两项平行、双盲、随机、安慰剂对照的 3 期试验中评估了 plozasiran 的疗效和安全性，即 SHASTA-3（NCT06347003）和 SHASTA-4（NCT06347016）。共纳入 757 名被诊断为严重高甘油三酯血症的成人，并按 2:1 比例随机分配接受 plozasiran（25 mg）或安慰剂治疗。治疗方案为基线以及第 3、6 和 9 个月时皮下注射给药，并于第 12 个月随访。两项试验采用相同的研究方案、终点和统计分析计划。
主要终点为基线至 12 个月空腹血浆甘油三酯水平的百分比变化。关键次要终点包括第 10 个月的百分比变化、达到甘油三酯 <500 mg/dL 和 <150 mg/dL 的患者比例、基线甘油三酯 ≥880 mg/dL 亚组的反应，以及残余胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL cholesterol）的变化。此外，对两项试验进行合并分析，还探讨了经裁定确认的急性胰腺炎事件发生率及其时间分布。
主要结果
在 12 个月时，plozasiran 治疗患者的空腹甘油三酯中位数降幅在 SHASTA-3 和 SHASTA-4 中分别达到 79% 和 81%。与安慰剂相比，经校正后的百分比差异分别为 -45 个百分点（95% 置信区间［CI］，-51 至 -38）和 -47 个百分点（95% CI，-54 至 -39）。其临床获益还体现在较高比例患者实现了甘油三酯 <500 mg/dL：SHASTA-3 和 SHASTA-4 中分别达到 91% 和 93%，而安慰剂组约为 50%（P<0.001）。对于更严格的 <150 mg/dL 目标，plozasiran 组同样有更多患者达标，提示其具有较强的脂质控制作用。
尤为重要的是，合并分析显示，plozasiran 治疗与急性胰腺炎发生率显著降低相关——治疗组为每 100 患者年 1 例事件，而安慰剂组为每 100 患者年 5 例事件——率比为 0.22（P=0.008）。这相当于相对风险降低近 80%，具有重要临床意义。
残余胆固醇和 non-HDL 胆固醇指标也得到有利改善，与靶向 APOC3 的降脂机制一致。
在安全性方面，plozasiran 组与安慰剂组的不良事件发生率相近（均为 73%），提示其耐受性与安慰剂相当。未见足以影响临床应用的重大安全性信号。
专家解读
这些结果表明，plozasiran 可能成为严重高甘油三酯血症管理中的一种有前景的治疗药物。该疾病传统上治疗困难，并与较高的胰腺炎及心血管并发症风险相关。借助 RNA 干扰技术，plozasiran 通过靶向 APOC3 展现出强效且持久降低甘油三酯的能力，从而验证了该蛋白作为甘油三酯代谢关键调节因子的作用。
尽管这些试验基于较大样本量并经过严格事件裁定，提供了较为坚实的证据，但仍需更长期的数据和上市后监测，以确保疗效持续并监测罕见不良事件。纳入更多样化的患者亚组及开展真实世界研究，将进一步明确其外推性。此外，APOC3 抑制与胰腺炎症之间相互作用的机制仍有待进一步探讨。
结论
Plozasiran 为严重高甘油三酯血症患者带来了重要进展，可显著降低甘油三酯水平并减少急性胰腺炎风险。该 siRNA 治疗模式在此展示了良好的安全性和可观的临床获益，拓展了降脂治疗策略。将 plozasiran 纳入治疗流程，可能改善这一高风险人群的预后，并为未来基于 RNAi 的代谢性疾病治疗提供参考。
资助与临床试验信息
本研究由 Arrowhead Pharmaceuticals 资助。SHASTA-3 和 SHASTA-4 试验分别在 ClinicalTrials.gov 注册，编号为 NCT06347003 和 NCT06347016。
参考文献
1. Watts GF, Ballantyne CM, Blanco Echevarria A, et al. Plozasiran for Severe Hypertriglyceridemia and Risk of Pancreatitis. N Engl J Med. 2026 Nov 5;395(18):1805-1817. doi:10.1056/NEJMoa2621109
2. Gaudet D, Alexander VJ, Baker BF, et al. Antisense Inhibition of Apolipoprotein C-III in Patients with Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2015;373(5):438-447.
3. Hegele RA, Ginsberg HN, Chapman MJ, et al. The polygenic nature of hypertriglyceridemia: implications for definition, diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014 June;2(5): 350–361.
