垂体腺瘤的组织学亚型：对肢端肥大症手术结局与疾病控制的影响

研究亮点

– 肢端肥大症中的垂体腺瘤主要包括单纯生长激素（Growth Hormone, GH）分泌型腺瘤以及生长激素-催乳素（GH-PRL）共分泌型腺瘤，其组织学颗粒化模式会影响生化表型。
– 稀疏颗粒型（sparsely granulated, SG）腺瘤更常见于较年轻患者，体积更大，并且与致密颗粒型（densely granulated, DG）腺瘤相比表现出不同的受体表达特征。
– 尽管存在组织学差异及包括生长抑素受体亚型表达和 p53 阳性在内的分子标志物差异，在约 3.5 年的随访中，组织学亚型并未显著影响术后生化缓解率或疾病控制。
– SG 腺瘤的缓解率有下降趋势，但未显示明确临床意义，提示不同亚型可采取相近的管理策略。

研究背景

肢端肥大症是一种慢性内分泌疾病，最常由分泌 GH 的垂体腺瘤所致。此类肿瘤具有明显的组织学异质性，包括致密颗粒型（DG）与稀疏颗粒型（SG）生长激素细胞腺瘤，以及 GH 和催乳素（PRL）混合共分泌型腺瘤。区分这些亚型具有重要意义，因为它们在临床表现、肿瘤生物学特征及治疗反应方面存在差异。既往研究提示，组织学亚型可能影响手术结局和生化缓解率，但现有数据仍不充分且结论不一致，尤其是在长期疾病控制方面。该证据缺口限制了基于肿瘤组织病理学对肢端肥大症进行优化治疗策略的制定。

研究设计

这项回顾性、单中心研究分析了 2012—2022 年间接受首次垂体手术、且术前未接受药物治疗的 128 例 GH 或 GH-PRL 腺瘤患者的临床、病理及手术结局数据。该队列中，纯 GH 腺瘤占 61%（其中 39% 为 DG，22% 为 SG），GH-PRL 共分泌腺瘤占 39%。组织病理学分析包括颗粒化模式判定、II 型生长抑素受体（somatostatin receptor subtype 2, SST2）和 V 型生长抑素受体（somatostatin receptor subtype 5, SST5）的免疫组织化学染色、p53 表达以及有丝分裂计数。临床终点包括术后 3 个月及末次随访（中位约 42 个月）时的生化缓解率，以及持续疾病控制情况；疾病控制定义为 GH 和胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor 1, IGF-1）水平恢复正常。

主要发现

研究发现，不同腺瘤亚型之间存在显著的组织学和分子差异：

• 年龄与肿瘤大小：与 DG 腺瘤相比，SG 腺瘤患者的确诊中位年龄更小（P = .006），且肿瘤体积显著更大（P = .022）。
• 生长抑素受体表达：与 DG 腺瘤相比，SG 腺瘤的 SST5 表达更高（P = .032），SST2 表达更低（P < .001）；而与 SG 腺瘤相比，GH-PRL 腺瘤的 SST2 表达更高（P < .001）。
• 细胞增殖标志物：与 DG 腺瘤相比，GH-PRL 腺瘤的 p53 阳性率更高（P = .024），有丝分裂计数也增加（P = .017），提示其可能具有更强的增殖活性。

尽管病理特征存在上述差异，不同亚型之间的缓解率并无显著差别：

• 术后 3 个月时，DG、GH-PRL 和 SG 腺瘤的缓解率分别为 60%、58% 和 43%（P = .337）。
• 末次随访时，缓解率分别升至 80%、74% 和 57%（P = .091）。
• 末次随访时的疾病控制率也无显著差异：DG、GH-PRL 和 SG 腺瘤分别为 94%、96% 和 82%（P = .115）。

这些结果提示，组织学亚型可能影响肿瘤生物学行为及受体表达谱，但并不会转化为术后临床缓解或疾病控制方面具有统计学意义的差异。

专家点评

这项研究较为全面地加深了对肢端肥大症肿瘤异质性及其临床意义的认识。观察到 SG 腺瘤缓解率较低的趋势，与既往研究一致：由于其生长抑素受体谱不同，这类肿瘤可能更具侵袭性，且对生长抑素类似物治疗的反应较差。然而，缓解率和疾病控制方面未见统计学显著差异，强调了在经验丰富的中心实施手术时，手术仍是各组织学亚型均有效的一线治疗手段。

研究识别出的不同分子特征，如 SST 受体亚型表达差异及 p53 阳性，可能有助于指导辅助治疗。例如，SG 腺瘤中 SST5 表达更高，提示其可能对靶向 SST5 的新型生长抑素类似物更敏感。此外，GH-PRL 腺瘤更强的增殖表型提示术后需要更密切的监测，尽管其缓解率并未更差。

本研究的局限性包括回顾性设计和单中心设置，可能影响结果的推广性。由于仅纳入术前未接受药物治疗的患者，亦可能存在选择偏倚。未来需要更多多中心前瞻性研究，以阐明长期结局，并通过整合组织学与分子层面的肿瘤特征，优化术后管理策略。

结论

在肢端肥大症相关垂体腺瘤中，组织学亚型与患者确诊年龄、肿瘤大小、增殖指数及生长抑素受体表达显著相关，但不能独立预测术后缓解或长期疾病控制。尽管稀疏颗粒型腺瘤呈现缓解率较低的趋势，其临床意义有限，因此目前针对不同亚型仍可沿用相似的手术治疗策略。将组织病理学与分子分型结果相结合，或有助于优化个体化术后治疗和随访，从而改善肢端肥大症的整体管理。

资金与临床试验

该研究未说明外部资助来源或临床试验注册信息。

参考文献

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