高农药暴露事件与嗅觉功能障碍：来自农业队列的主客观证据整合

要点速览

• 高农药暴露事件（high pesticide exposure events，HPEEs）与农民自报嗅觉功能障碍增加相关，提示农药暴露可能对嗅觉感知产生影响。
• 客观嗅觉检测（12项简式嗅觉识别测验，12-item Brief Smell Identification Test，BSIT）未显示与HPEEs存在显著相关性，反映出嗅觉损害测量的复杂性。
• 主观与客观指标之间的差异提示，在农药流行病学研究中有必要联合采用多种嗅觉评估方式。
• 特定农药，包括有机氯类和除草剂，可能与嗅觉损害有关，提示值得进一步探讨其机制通路。

背景

嗅觉功能障碍（olfactory dysfunction，OD）是指嗅觉减退或丧失，属于老年人群中较为常见的感觉障碍；同时，它也日益被认为是帕金森病和阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期生物标志物。环境暴露，尤其是农业场景中常用的农药，因其潜在的神经毒性，已被假设可能参与OD的发生发展。阐明农民这一高暴露风险人群中农药暴露与嗅觉损害之间的关系，有助于早期识别和开展预防性干预。

尽管具有生物学合理性，但关于农药相关OD的实证数据仍然有限，尤其是整合主观自报与客观感觉测试的数据更为缺乏。农业健康研究（Agricultural Health Study，AHS）及其子队列，如农药与嗅觉研究（Pesticide and Sense of Smell，PASS）为探索这一关联提供了宝贵的前瞻性和横断面数据，且研究对象为美国范围内特征明确的农民人群。

核心内容

证据的时间演进

Song等人于2019年发表的里程碑式研究（PMID: 30648881）基于AHS数据，从入组期（1993—1997年）随访至2013—2015年，结果显示高农药暴露事件（HPEEs）与自报嗅觉损害（olfactory impairment，OI）风险显著升高相关。根据暴露后去污处理时间以及暴露途径（呼吸道、消化道、皮肤）等不同暴露特征，HPEEs组农民发生OI的比值比为1.28～1.73不等。

该研究还进一步分离出与农药类别相关的关联，提示有机氯类杀虫剂（如DDT、lindane）以及若干除草剂（alachlor、metolachlor、2,4-D、pendimethalin）可能与嗅觉损害有关；这些药物可通过氧化应激和多巴胺能系统紊乱等机制产生神经毒性。

近期，2026年PASS研究子队列分析（PMID: 42720923）纳入来自爱荷华州和北卡罗来纳州的2545名农民，将自报嗅觉功能障碍与经验证的12项简式嗅觉识别测验（BSIT）客观测量结果相结合。该调查显示，既往存在HPEEs的农民自报OD的加权相对风险为1.30，但HPEEs与按BSIT界定的嗅觉功能障碍之间未见显著相关（RR 0.97；95% CI，0.83—1.15）。此外，农民在测试中主观报告的困难程度及其对气味强度的感知，与HPEEs均未显示相关性。

主观评估与客观评估的差异

主观报告与客观嗅觉识别测试结果之间的不一致，提示以下几个方面值得关注：

• 回忆偏倚与感知因素： 自报OD可能受到症状觉察增强或其他心理社会因素的影响；而客观测试则提供标准化的功能性测量。
• 测试敏感性与特异性： 尽管BSIT经过验证，但其对农药所致细微或特定领域嗅觉缺损的检出敏感性可能不足。
• 暴露误分类： 自报农药暴露，尤其是HPEEs，可能缺乏对暴露强度、持续时间或频率的精细刻画，从而增加剂量-反应分析的复杂性。

机制学启示

与OD相关的农药可能通过多种途径造成损伤，包括氧化应激、炎症、嗅觉受体神经元功能受损，或影响嗅球及相关脑区的中枢神经毒性。症状出现存在时间延迟——部分研究观察到长达20年的潜伏期——这与神经退行性疾病的时间轨迹相似，进一步支持开展长期随访研究的必要性。

方法学进展与研究方向

PASS研究采用逆概率加权（inverse probability weighting）方法，试图校正死亡和研究未参与所带来的偏倚，从而提高结果的外推性，并考虑到老龄农业队列中固有的幸存者偏倚。未来研究可通过纳入多模态嗅觉评估（阈值、辨别、识别测试）、农药生物标志物生物监测以及神经影像学检查，进一步阐明结构性相关因素。

专家点评

现有研究结果支持HPEEs与自我感知的嗅觉功能障碍升高相关，但在客观评估中结果并不一致。这些不一致反映了暴露评估、嗅觉测量及复杂病理生理过程方面的挑战。

临床医生应认识到，对于农药暴露个体出现的主观嗅觉主诉，应予以重视，并在必要时进行更全面的诊断评估，因为OD具有重要的预后意义。

从公共卫生角度看，识别出与OD相关的特定农药提示应加强防护措施、降低暴露的策略以及职业健康监测。

现有研究的局限性包括：研究队列以男性农民为主、可能仍存在残余混杂，以及客观嗅觉测试工具有限。未来应开展更多纵向和机制性研究，结合生物标志物、神经影像和先进嗅觉测试，以获得更可靠的证据。

结论

累积证据表明，高农药暴露事件可增加农民主观嗅觉功能障碍的发生，但客观嗅觉识别结果并不能稳定证实这一关联。该差距强调了在与农药暴露相关的流行病学研究中，同时整合主观与客观嗅觉评估的重要性。

未来，应通过更精细的暴露定量、扩展感觉功能测评以及机制探索，来阐明因果关系、指导职业暴露预防措施，并理解农药暴露所关联的更广泛神经退行性风险谱。

参考文献

• Song S, Plassman BL, Yuan Y, et al. High Pesticide Exposure Events and Self-Reported and Measured Olfactory Dysfunction. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2026 Sep 10; PMID: 42720923. doi:10.1001/jamaoto.2026.2605.
• Song S, Hatch EE, Ascherio A, et al. High Pesticide Exposure Events and Olfactory Impairment among U.S. Farmers. Environ Health Perspect. 2019 Jan 3;127(1):17005. PMID: 30648881. doi:10.1289/EHP3713.