经皮外周神经刺激治疗原发性震颤：2024年随机临床试验的进展与不断发展的证据

亮点

• 基于人工智能的经皮外周神经刺激 (TPNS) 设备在90天内显著改善了与上肢震颤相关的日常生活活动 (mADL评分)，优于安慰剂组。
• 临床试验的证据综合表明，外周神经刺激 (PNS) 可以调节震颤幅度和严重程度，提供一种安全且非侵入性的治疗选择。
• 针对桡神经、正中神经和尺神经的实时人工智能调整增强了神经调控的精确性和临床效益。
• 不良事件通常较轻，最常见的为皮肤刺激；长期的安全性和有效性需要进一步评估。

背景

原发性震颤 (ET) 是最常见的运动障碍，主要表现为双侧上肢动作震颤，影响患者日常生活能力和生活质量。传统的药物治疗，如β受体阻滞剂和抗惊厥药，往往无法完全控制症状，并伴有全身副作用。侵入性神经调控方法，如深部脑刺激 (DBS)，虽然有效，但由于手术风险和成本限制，仅适用于部分患者。

新兴的非侵入性外周神经调控，特别是经皮外周神经刺激 (TPNS)，通过靶向外周感觉通路影响震颤中枢网络，提供了一种可能更安全且用户友好的替代方案。这种方法通过刺激手腕或前臂的正中神经、桡神经和尺神经来调节产生震颤的电路。先前的设备如Cala系统已获得FDA批准，但在临床试验中的疗效参差不齐。Ondo等人（2025）最近的随机临床试验介绍了一种基于人工智能的TPNS设备，通过持续的实时刺激调整，有望提高疗效。

关键内容

外周神经刺激在ET中的时间和临床发展

早期的试点研究和单次会话研究（例如，Isaacson等人，2019）建立了佩戴在手腕上的PNS设备的安全性和短暂疗效，对震颤严重程度 (TETRAS评分) 和日常生活活动 (ADL) 有适度改善。然而，在客观螺旋绘图或医生评定的震颤量表方面的改善并不一致。

随后的安慰剂对照试验，如Zheng等人（2025）的研究，评估了短暂（40分钟）的PNS会话，结果显示通过加速度计测量的震颤幅度显著降低，但主观ADL改善不一致，表明单次短时间会话可能不足以实现持续的益处。

Ondo等人（2025）的多中心随机临床试验代表了方法学的进步，引入了一种基于人工智能的TPNS设备，设计用于在90天治疗期间动态优化设置，刺激多个外周神经。该研究在美国和中国的12个诊所随机分配了125名中重度ET成人，按2:1的比例分配到主动组和安慰剂组，根据震颤严重程度和用药情况进行分层。

干预和机制原理

研究设备连续应用神经调控，靶向桡神经、正中神经和尺神经，采用人工智能算法监测神经和震颤信号，并实时调整刺激参数。这种自适应神经调控方法与先前设备的固定模式刺激不同，假设可以更好地参与产生和抑制震颤的感觉运动网络。

通过调节传入感觉纤维，该设备可能影响小脑-丘脑-皮质回路中的中央振荡器，负责震颤的发生。这种外周-中枢路径的调节可能减少震颤幅度并改善功能性运动控制，同时保持最小的侵入性。

研究结果

主要终点是在90天内，原发性震颤评估量表 (TETRAS) 的日常生活活动 (mADL) 子量表的变化。结果显示，TPNS组的平均改善为6.9分（95% CI 5.4-8.4），而安慰剂组为2.7分（95% CI 1.3-4.0），差异具有统计学意义 (P < .001)。

次要疗效指标虽未在主要出版物摘要中详细说明，但从前类似研究中可推断出临床上有意义的功能改善和震颤严重程度降低。

不良事件主要为电极部位的皮肤刺激（33.7% 主动组 vs 4.8% 安慰剂组），通常较轻。主动组较少见的事件包括恶心、关节痛、关节炎加重、肌肉无力和不自主收缩，每种情况均有个别参与者报告。

其他外周神经刺激试验的比较证据

在Ondo等人研究之前的类似随机对照试验 (RCT) 强化了PNS作为有前景的模式：

• Isaacson等人（2019）的RCT显示，单次神经调控会话后，震颤量表和ADL立即但短暂改善。
• Zheng等人（2025）的短期试验显示，基于加速度计的震颤幅度显著降低，但24小时后无持续的主观或医生评定的益处。
• 关于Cala腕戴式外周神经刺激器的综述反映了良好的耐受性安全谱，但疗效结果参差不齐，震颤严重程度和ADL在3个月时的改善效果为20%-25%。

安全性概况和耐受性

外周神经刺激设备总体上是安全的，严重不良事件的风险较低。常见的局部副作用是皮肤刺激或轻微不适。最新试验中调查的基于人工智能的设备维持了这一安全标准，但对于已有关节炎或神经肌肉疾病的患者，应密切监测可能的加重情况。

专家评论

基于人工智能的TPNS设备在90天的长期使用中显著改善了日常生活活动，标志着相对于之前的固定刺激范式和单次会话研究的重要改进。人工智能的整合提供了个性化的神经调控，适应个体震颤动态，可能优化治疗结果。

从方法学角度看，分层随机化、多中心注册和意向治疗分析加强了这些发现的有效性。然而，相对较高的设备相关皮肤刺激发生率突显了设计改进的重要性，以提高可穿戴性和皮肤兼容性。

尽管功能改善令人鼓舞，但未来的试验仍需关注mADL之外的客观震颤幅度测量和盲法医生评定的评估，以验证和扩展这些发现。此外，超过90天的长期随访对于确定持久性和监测晚期出现的效果至关重要。

从机制角度来看，外周神经调控可能通过改变传入感觉输入来破坏小脑-丘脑回路中的病理振荡活动，提供一种替代中枢神经外科干预的方法。这种非侵入性范式符合生物电子医学的发展趋势，由精准神经刺激和自适应反馈系统推动。

结论

Ondo等人（2024）的随机临床试验强有力地证明了基于人工智能的经皮外周神经刺激是一种安全有效的非侵入性治疗方式，可在90天内改善原发性震颤患者的以患者为中心的功能结果。这些结果支持TPNS作为ET患者的新兴临床选择，尤其是那些寻求药物治疗或侵入性手术替代方案的患者。

待进一步在更大规模、更长时间和客观疗效研究中验证，具有自适应人工智能算法的TPNS设备可能成为个性化震颤管理的重要组成部分。设备的人机工学改进和与数字健康平台的集成预计将提高依从性和实际效果。

参考文献

• Ondo WG, Lv W, Zhu X, et al. 经皮外周神经刺激治疗原发性震颤：一项随机临床试验. JAMA Neurol. 2025 Oct 20. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.3905. PMID: 41114984.
• Zheng W, et al. 外周神经刺激治疗原发性震颤的短期疗效：一项随机双盲对照试验. Sci Rep. 2025 Aug 6;15(1):28713. doi: 10.1038/s41598-025-13487-1. PMID: 40770217.
• Isaacson SH, et al. 原发性震颤中非侵入性外周神经刺激的急性随机对照试验. Neuromodulation. 2019 Jul;22(5):537-545. doi: 10.1111/ner.12930. PMID: 30701655.
• Gironell A. 外周神经刺激治疗原发性震颤的原理和证据. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2022 Jun 14;12:20. doi: 10.5334/tohm.685. PMID: 35949227.