新辅助帕博利珠单抗联合放化疗在可切除食管鳞癌中达到43.2%的病理完全缓解率——IL-6作为预测生物标志物

亮点

– PALACE-2是一项多中心1/2期单臂试验，评估了局部晚期、可切除食管鳞状细胞癌（ESCC）患者接受术前帕博利珠单抗联合放化疗（PPCT）的效果，共纳入143名患者，其中125名进行了手术。

– 病理完全缓解（pCR）率为43.2%（54/125），R0切除率为96.8%，1年无病生存率（DFS）为91.1%，总生存率（OS）为96.5%（中位随访时间17.4个月）。

– 基线低血清IL-6与较高应答相关；机制研究表明IL-6抑制CD4+细胞毒性T细胞功能，而IL-6阻断在临床前模型中增强抗PD-1疗效。

背景和临床背景

食管鳞状细胞癌（ESCC）仍然是全球主要的癌症负担，尤其在东亚地区。局部晚期但可切除的疾病通常采用新辅助放化疗（nCRT）后进行食管切除术；nCRT后的病理完全缓解（pCR）是长期预后改善的强有力替代指标。针对PD-1轴的免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变晚期食管癌的系统治疗，并正在整合到早期、以治愈为目的的治疗中。然而，最佳组合、患者选择和预测受益的生物标志物仍是活跃的研究领域。

研究设计（PALACE-2）

PALACE-2是一项多中心、单臂1/2期试验，旨在评估术前帕博利珠单抗（抗PD-1）与标准放化疗（紫杉烷+铂类化疗和放疗）联合使用在局部晚期、可能可切除的ESCC中的安全性、可行性和有效性。报道的队列包括143名入组患者，125名在完成新辅助治疗和术前间隔后进行了手术。

主要终点是病理完全缓解（pCR），次要终点包括安全性、手术可行性（R0切除率、微创手术率）、无病生存率（DFS）、总生存率（OS）和转化生物标志物分析。研究人员通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、血清生物标志物分析、体外免疫功能检测和小鼠模型来探讨反应和耐药的机制。

关键结果

主要疗效结果

在125名接受手术的患者中，54名达到pCR（43.2%）。另有48%的患者在病理上达到了原发肿瘤的完全缓解，表明PPCT方案对肿瘤有显著的清除效果。R0切除率为96.8%，微创手术占77.6%的手术。

中位随访时间为17.4个月，1年DFS和OS分别为91.1%和96.5%，2年估计DFS和OS分别为71.4%和86.7%。这些早期生存信号令人鼓舞，但由于单臂设计和相对较短的随访时间，应谨慎解读。

复发模式

在22例复发中，局部/区域和远处转移复发大致平衡（各约50%）。这表明联合方案可能改变了与历史nCRT单独使用时的典型失败模式，但需要比较数据才能得出明确结论。

安全性和围手术期结果

该方案大多数患者均可接受，但毒性较大。在新辅助治疗期间，75.7%的患者经历了≥3级不良事件。最常见的毒性是淋巴细胞减少（74.3%），通常保守管理。其他常见毒性包括贫血、中性粒细胞减少和免疫相关事件如肺炎。3名患者因治疗相关的严重不良事件无法进行手术：2名死于胃肠道出血，1名死于严重的免疫相关多器官毒性（心肌炎、肝炎和胰腺炎）。

术后并发症包括吻合口漏（11.2%）、肺炎（21.6%）和声带麻痹/声音嘶哑（16.8%）。1名患者在术后90天内死于严重的气管食管瘘。这些结果强调了在结合ICIs与放化疗时，需要仔细选择患者、优化围手术期护理和警惕免疫相关毒性。

转化发现：IL-6作为预测和靶向介质

转化分析是本研究的主要优势之一。PPCT后肿瘤样本的scRNA-seq显示，CD8+肿瘤反应性T细胞的浸润增加，特别是表达CXCL13的亚群，以及CD4+ T细胞群体的变化，表现为应答者中细胞毒性CD4+ T细胞增加和调节性T细胞减少。

循环生物标志物分析显示，较低的基线血清白细胞介素-6（IL-6）与较高的病理应答率相关。体外功能实验表明，IL-6暴露会损害CD4+ T细胞的细胞毒性功能。在食管癌小鼠模型中，将IL-6阻断抗体与抗PD-1联合使用比单独使用抗PD-1具有更好的肿瘤控制效果，并增加了细胞毒性CD4+ T细胞的浸润/活化。这些数据支持一种生物学模型，即IL-6促进免疫抑制环境，减弱检查点阻断的疗效，而IL-6阻断可以恢复或增强抗肿瘤免疫力。

临床解释和意义

PALACE-2提供了重要的前瞻性、多中心证据，证明在标准新辅助放化疗中加入帕博利珠单抗是可行的，并在可切除ESCC中产生了较高的pCR率（43.2%）。pCR率在40%左右，相对于历史上的单独放化疗pCR率（通常较低）而言是显著的，尽管由于患者人群和试验设计的差异，确切比较有限。

高pCR率和R0切除率可能转化为长期预后的改善，但需要随机数据和更长时间的随访来确认生存获益。毒性谱突显了一种权衡：较高的≥3级毒性发生率和罕见但严重的免疫相关死亡，强调了多学科管理和仔细的风险-效益评估的重要性。

基于生物标志物的个性化：优势和注意事项

基线血清IL-6作为潜在预测生物标志物的鉴定具有吸引力且临床上有吸引力，因为血液检测侵入性小且可扩展。将IL-6与细胞毒性CD4+ T细胞功能的抑制联系起来的机制数据以及IL-6阻断与PD-1抑制在临床前的协同作用提供了生物学合理性。

然而，有几个重要注意事项。这是单臂试验中的探索性生物标志物分析，需要在独立队列中进行前瞻性验证。最优IL-6截止值、检测标准化、时间动态变化和潜在混杂因素（并发感染、合并炎症性疾病）必须明确。此外，IL-6阻断（例如使用抗IL-6R药物如托珠单抗）对宿主免疫和伤口愈合有已知影响；其相对于手术的安全性和时机需要严格评估。试验的转化方法为在选定患者中测试IL-6通路抑制剂添加到新辅助PPCT的随机试验提供了明确的理由，但此类策略应在受控环境中进行测试。

局限性

主要局限性包括单臂设计没有随机对照，限制了关于增量收益的因果推断。中位随访时间较短，无法得出最终的生存结论。队列主要来自中国中心，ESCC组织学为主；在具有不同肿瘤生物学特征或混合组织学（腺癌）的人群中的通用性不确定。安全性信号——尤其是罕见的致命免疫相关事件——需要谨慎。

下一步和研究重点

重要的下一步包括随机3期试验，比较PPCT与标准nCRT，按组织学分层并纳入预设的生物标志物分析（包括IL-6）。IL-6作为预测生物标志物的前瞻性验证应包括标准化检测和预定义的截断点，并探索IL-6通路抑制剂在生物标志物选择的患者中的活性。未来试验应整合详细的围手术期管理方案和策略，以减轻免疫相关毒性和优化手术结果。

结论

PALACE-2通过证明在新辅助放化疗中加入帕博利珠单抗在可切除ESCC中是可行的，并产生较高的pCR率，具有令人鼓舞的早期生存信号，推动了该领域的发展。血清IL-6作为候选预测生物标志物的鉴定和联合IL-6和PD-1阻断的临床前验证为更个性化的新辅助策略提供了一个合理的转化途径。在广泛临床应用之前，需要进行随机验证、生物标志物标准化和仔细关注安全性。

资助、试验注册和作者信息

完整的试验资金来源、详细作者信息和临床试验注册在Signal Transduction and Targeted Therapy（2025）的原始文章中有报道：原始文章链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4。读者应查阅原始出版物以获取试验注册号、赞助商详情和全面的协议信息。

精选参考文献

1) Li H-C, Li Y, Li B, et al. Preoperative Pembrolizumab Combined with Chemoradiotherapy for Resectable Esophageal Squamous Cell Carcinoma (PALACE-2): multicenter phase 1/2 study. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2025. https://www.nature.com/articles/s41392-025-02477-4

2) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology: Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers. 可在 https://www.nccn.org 查阅（查阅最新版本以获取分期和新辅助/辅助治疗建议）。

作者注

本文综合了PALACE-2的发现，并将其置于临床和转化背景下，供临床医生和临床研究人员参考。临床医生应查阅原始出版物以获取完整的方法学细节，并在更改标准实践前等待随机数据和指南更新。