聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子一级预防有效缓解重度中性粒细胞减少并提高生活质量——用于mFOLFIRINOX治疗的胰腺癌患者

亮点

预防效果

聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子（peg-GCSF）一级预防显著降低了3-4级中性粒细胞减少的发生率，从对照组的38.5%降至治疗组的2.6%。

预防发热性中性粒细胞减少

对照组中有12.8%的患者出现发热性中性粒细胞减少，而在接受peg-GCSF一级预防的组中未报告任何病例。

患者报告的结果

接受一级预防的患者报告的全球健康状况和生活质量（QOL）评分显著高于对照组，且没有相应的骨痛增加。

背景：mFOLFIRINOX在胰腺癌中的挑战

胰腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，其生物学特性具有侵袭性，并且在诊断时有很高的转移率。对于不可切除、局部晚期或转移性疾病的患者，改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）方案——包括奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶——已成为一线治疗的基石。虽然mFOLFIRINOX相比吉西他滨单药治疗提供了更好的生存结果，但其临床应用常因显著的血液学毒性而受限。

化疗引起的中性粒细胞减少（CIN）是该方案常见的严重并发症。重度中性粒细胞减少（3-4级）和发热性中性粒细胞减少（FN）常常导致急诊住院、剂量减少和治疗延迟。这些中断可能损害相对剂量强度（RDI），从而可能降低治疗的整体生存获益。尽管已知风险，但在胰腺癌患者中使用peg-GCSF一级预防仍是一个临床争议话题。当前的国际指南通常建议当FN的风险约为20%或更高时使用一级预防。对于中等风险（10-20%）的方案，如mFOLFIRINOX，决策通常基于患者特定的风险因素由临床判断决定。这项2期试验旨在提供高水平的证据，以澄清peg-GCSF在这种特定患者群体中的作用。

研究设计与方法

这是一项研究者发起的、开放标签的、多中心的随机2期试验（KCT0006536 / NCT06353581），在多个学术中心进行。研究纳入了77名初治的19岁及以上局部晚期或转移性胰腺癌患者。参与者按1:1的比例随机分配接受peg-GCSF一级预防（pegteograstim 6 mg）或无预防（对照组）。

治疗方案

所有患者均接受mFOLFIRINOX治疗：奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2、伊立替康150 mg/m2以及氟尿嘧啶2400 mg/m2的持续输注，每两周一次。在预防组中，peg-GCSF在每个周期的第4天皮下注射，初始8个周期。对照组仅在出现3-4级中性粒细胞减少时才允许交叉使用peg-GCSF。

终点

主要终点是前8个化疗周期内3-4级中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率。次要终点包括总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、相对剂量强度（RDI）、患者报告的生活质量（通过EORTC QLQ-C30测量）以及骨痛的发生率，这是G-CSF治疗的常见副作用。

关键发现：预防范式的转变

主要疗效结果

研究结果显示两组之间存在明显差异。在意向治疗分析中，peg-GCSF组的3-4级中性粒细胞减少发生率为2.6%（1/38），而对照组为38.5%（15/39）（P = 0.0001）。此外，发热性中性粒细胞减少这一潜在的生命威胁并发症在对照组患者中发生率为12.8%（5/39），而peg-GCSF组无一例发生。

Fig. Primary outcomes and hospitalization or chemotherapy dose delays. (A) Grade 3–4 or febrile neutropenia events for patients with pancreatic cancer with or without prophylactic peg-GCSF, during the initial eight cycles of mFOLFIRINOX. Mean hospitalization days per patient (B) and chemotherapy dose delays (C) within the eight cycles of mFOLFIRINOX with or without prophylactic peg-GCSF. Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor.

生存和剂量强度

中位随访时间为19.7个月，研究观察到预防组的生存有数值上的改善。虽然该研究未被设计为检测OS或PFS的统计学显著差异，但趋势支持早期使用peg-GCSF。重要的是，由于血液学毒性导致的剂量减少较少，使得预防组更容易维持相对剂量强度。

Fig. Kaplan–Meier estimates of progression-free and overall survival. (A) Progression-free survival (PFS) by group, (B) overall survival (OS) by group. Hazard ratios (HRs) for the peg-GCSF primary prophylaxis group versus the control group are shown. Median survival by months and 95% confidence intervals (CIs) are shown for each group. Multivariable analyses of PFS (C) or OS (D) with variables including age (≥65 vs. <65), ECOG performance status (PS) (1–2 vs. 0), disease status (initially metastatic vs. locally advanced), CA19-9 (≥37 vs. <37 U/mL), prior biliary stenting, and peg-GCSF primary prophylaxis (peg-GCSF vs. control). Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor; NR, not reached.

生活质量和安全性

最重要的发现之一是对患者福祉的影响。调整后的全球健康状况和QOL评分变化在peg-GCSF组显著更高（P = 0.0264）。这表明，预防严重的中性粒细胞减少及其带来的心理负担直接转化为更好的患者体验。有趣的是，尽管有人担心G-CSF可能会增加治疗相关的不适，但两组之间的骨痛报告并无显著差异。

Fig. Adjusted mean changes from baseline scores for global health status or QOL and functioning (A) and symptoms (B) assessed with the QLQ-C30, and bone pain development (C, D) assessed with patient-reported outcomes. Functioning (A) and symptoms (B) assessed with the QLQ-C30, and bone pain development (C, D) assessed with patient-reported outcomes. Dotted lines represent the predefined threshold of absolute change of ≥10 points. Only P-value <0.05 is labeled. Patients with bone pain development throughout the treatment cycles are shown in whole (C) or per cycle (D). Error bars indicate standard deviation. Peg-GCSF, pegylated granulocyte colony-stimulating factor; QOL, quality of life; QLQ-C30, 30-item Quality of Life of Cancer Patients questionnaire.

专家评论：临床意义

这项2期试验的结果为在mFOLFIRINOX治疗的胰腺癌患者中常规使用peg-GCSF一级预防提供了令人信服的证据。从临床角度来看，将3-4级中性粒细胞减少的发生率从近40%降至不到3%是变革性的。这使临床医生能够更可靠地提供全剂量的化疗，这一点在胰腺癌中尤为重要，因为有效的治疗窗口可能很窄。

机制见解

pegteograstim是一种聚乙二醇化的重组人G-CSF，通过刺激中性粒细胞前体的存活、增殖和分化发挥作用。聚乙二醇化延长了药物的半衰期，使其可以每周期给药一次。通过在化疗后约24-72小时（即第4天）给药，研究优化了时间点，以在mFOLFIRINOX预期的细胞毒性低谷期拯救骨髓。

解决指南空白

传统上，一级预防仅限于FN风险超过20%的方案。然而，这项研究表明，即使FN风险较低，3-4级中性粒细胞减少的风险仍然足够高，需要干预。QOL评分的改善是患者为中心护理的强大论据，表明应将预防视为不仅是一种安全措施，而是维持患者功能状态的支持性护理标准。

研究局限性和考虑事项

尽管研究结果稳健，但仍需承认某些局限性。这是一项开放标签的2期试验，样本量相对较小（n=77）。虽然主要终点达到了高度统计学显著性，但需要更大规模的3期试验来确认生存获益。此外，研究集中在前8个周期；连续使用peg-GCSF的长期经济影响与治疗FN相关住院的成本在这一特定人群中值得进一步的药经济学分析。

结论

这项随机试验为将peg-GCSF一级预防整合到不可切除胰腺癌患者mFOLFIRINOX治疗的标准护理中提供了有力的理由。通过几乎消除重度中性粒细胞减少并显著提高生活质量，一级预防解决了有效治疗的主要障碍。临床医生在计划胰腺癌化疗时应考虑这些发现，以确保患者的安全和福祉。

资金来源和试验注册

本研究得到了GC Biopharma Corp.、延世医院临床卓越研究基金和韩国国家研究基金会（NRF）由韩国政府（MSIT）资助的支持。试验在临床研究信息服务（CRIS, KCT0006536）和ClinicalTrials.gov（NCT06353581）注册。

参考文献

1. Lee CK, Kim I, Seo DH, et al. Pegylated granulocyte colony-stimulating factor primary prophylaxis versus no prophylaxis in patients with unresectable pancreatic cancer treated with modified-FOLFIRINOX: a randomized, open-label, multicenter, phase 2 trial. EClinicalMedicine. 2025;90:103646.
2. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2011;364(19):1817-1825.
3. Klastersky J, de Naurois J, Rolston K, et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2016;27(suppl 5):v111-v118.