术前PAXG在可切除和边缘可切除胰腺癌中的无事件生存期优于mFOLFIRINOX：PACT-21 CASSANDRA首次随机化结果

亮点

– 在随机、开放标签、3期PACT-21 CASSANDRA试验中，术前PAXG（顺铂、白蛋白结合型紫杉醇、卡培他滨、吉西他滨）将中位无事件生存期（EFS）延长至16.0个月，而mFOLFIRINOX为10.2个月（HR 0.63；95% CI 0.47–0.84；p=0.0018）。

– 两个治疗组中，3级或更高级别的不良事件发生率较高（PAXG组为66%，mFOLFIRINOX组为61%）；发生了一例治疗相关死亡。所有260名随机患者至少接受了一个周期的治疗。

– 研究人员得出结论，在等待总生存期和更长期随访数据的情况下，术前PAXG可以考虑作为可切除和边缘可切除胰腺导管腺癌的标准治疗选择。

背景和疾病负担

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的实体恶性肿瘤之一。即使在解剖学上可切除或边缘可切除的患者中，手术后的复发率也很高，长期生存有限。围手术期和辅助系统疗法旨在治疗微转移病灶，提高阴性切缘（R0）切除率，并延长无病生存期和总生存期。

辅助改良FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）在PRODIGE-24试验中显示出比吉西他滨更好的总生存期获益，并已在具有良好表现状态的适当患者中广泛采用。新辅助策略在可切除或边缘可切除的PDAC中越来越受欢迎，用于患者选择、早期全身控制和增加R0切除率（例如，PREOPANC和其他试验）。其他方案是否能提供优于mFOLFIRINOX的更好围手术期结局仍是一个开放的问题。

研究设计

PACT-21 CASSANDRA试验是一项在意大利17个学术中心进行的随机、开放标签、2 × 2析因3期研究。符合条件的患者年龄为18-75岁，病理确诊为可切除或边缘可切除的PDAC（临床分期I-III）。

初始随机化为1:1，分配到两种术前化疗方案之一，持续四个月：

• PAXG：卡培他滨每日总量1250 mg/m²（每日两次各625 mg/m²），联合静脉注射顺铂30 mg/m²、白蛋白结合型紫杉醇150 mg/m²和吉西他滨800 mg/m²，每14天一次；
• mFOLFIRINOX：静脉注射氟尿嘧啶2400 mg/m²（连续输注）、亚叶酸钙400 mg/m²、伊立替康150 mg/m²和奥沙利铂85 mg/m²，每14天一次。

在最初的四个月后，参与者进行了第二次随机化（单独报告），接受2个月的额外化疗，分别在手术前或手术后进行。第一次随机化的主要终点是意向治疗人群的无事件生存期（EFS）。安全性分析包括所有至少接受一次治疗的患者。

关键发现

从2020年11月3日至2024年4月24日，共有260名符合条件的患者被随机分组：132名分配到PAXG组，128名分配到mFOLFIRINOX组。基线特征平衡良好；PAXG组的中位年龄为65岁（IQR 60-70），mFOLFIRINOX组为63岁（IQR 57-69），性别分布相似。

主要结局：无事件生存期

PAXG显著改善了中位EFS，与mFOLFIRINOX相比：

– 中位EFS：PAXG组为16.0个月（95% CI 12.4–19.8），mFOLFIRINOX组为10.2个月（95% CI 8.6–13.5）。

– 事件风险比（PAXG vs mFOLFIRINOX）：0.63（95% CI 0.47–0.84）；p = 0.0018。

这种程度的风险降低在以治愈为目的的人群中具有临床意义，表明PAXG在术前阶段具有更好的早期疾病控制效果。

安全性和耐受性

两种方案的毒性均较大，反映了新辅助治疗的强度和患者群体的特点。PAXG组132名患者中有87名（66%）和mFOLFIRINOX组128名患者中有78名（61%）发生了至少一次3级或更高级别的不良事件。有一例致命的不良事件报告（提供的摘要中未指定归因）。

关键的实际考虑包括需要积极的支持性护理（止吐药、必要时使用生长因子支持、顺铂的水化和肾功能监测、铂类和紫杉烷暴露的神经病变监测以及密切管理细胞减少症）。

其他结局和程序数据

已发布的摘要重点介绍了第一次随机化的EFS分析和安全性。关于重要次要终点的详细信息（如R0切除率、病理反应、术后发病率和死亡率、手术时间、完成手术的患者数量和生活质量措施）未包含在提供的摘要中，当完整结果可用时，这些信息将非常重要。总生存期随访正在进行中。

专家评论和背景解读

这些随机3期数据值得注意，因为它们直接比较了两种多药、高强度的新辅助方案在围手术期PDAC患者中的应用。优势包括多中心入组、按中心和CA19-9分层随机化、意向治疗分析、事件驱动的主要终点达成和完成入组。

解释时应权衡几个注意事项。首先，该试验是开放标签的，这在化疗比较中很常见，但可能会引入治疗后的管理偏倚。其次，EFS是一个重要的近端终点，但不能等同于总生存期；总生存期结果有待公布。第三，两组的毒性都较高——将试验中的耐受性转化为现实世界实践（尤其是在75岁以上患者和非学术中心之外）可能具有挑战性。

生物学合理性：PAXG结合了铂类药物（顺铂）、紫杉烷类（白蛋白结合型紫杉醇）、吉西他滨（PDAC中的常用药物）和卡培他滨（一种氟嘧啶前药）。这种组合施加了多机制的细胞毒性压力，可能增加早期系统控制和肿瘤缩小，从而解释更高的EFS。mFOLFIRINOX本身是一种强大的多药方案（氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂），并在PRODIGE-24中建立了辅助治疗的地位（Conroy等人，《新英格兰医学杂志》2018）。EFS的优越性是否会转化为OS优势取决于多种因素，包括围手术期死亡率、辅助治疗选择和复发模式。

局限性和剩余问题

• 总生存期数据不成熟；总生存期将决定EFS获益是否转化为生存优势。
• 详细的手术结局（切除率、R0切缘状态、术后并发症）和患者报告的结局对于评估净临床获益是必要的。
• 试验人群限于年龄≤75岁，并在17个意大利学术中心进行；对老年患者和非学术环境的推广需要确认。
• 开放标签设计和提供的摘要中缺乏中央放射学/外科审查可能会引入评估变异性。
• 基于生物标志物的患者选择（如同源重组缺陷、BRCA状态、基线CA19-9动力学）未在此报告，可能识别出获益最大的亚组。

临床意义和实践整合

如果后续的总生存期和手术结局证实了EFS结果，PAXG可以作为适合患者的可切除或边缘可切除PDAC的标准新辅助治疗选项。目前，临床医生应权衡潜在的EFS优势与毒性特征、中心在提供复杂多药化疗方面的经验以及患者偏好。

在等待完整数据集时的关键实际建议：

• 在多学科讨论中讨论这两种方案，包括外科医生、内科肿瘤学家、放射肿瘤学家和支持性护理团队。
• 仔细筛查患者合并症（顺铂的肾功能、神经病变风险、表现状态），并尽可能提供积极的支持性护理措施以维持剂量强度。
• 将符合条件的患者纳入正在进行的试验或登记研究，以收集真实世界证据和生物标志物数据。

研究优先事项

重要的下一步包括完成总生存期分析，报告手术和病理结局，以及生活质量数据。前瞻性生物标志物研究（BRCA/HRD状态、循环肿瘤DNA动态和CA19-9动力学）可以完善PAXG与mFOLFIRINOX的选择。在老年人或虚弱人群中进行比较有效性研究，以及与放疗或新型靶向/免疫治疗药物的联合使用，是合乎逻辑的未来方向。

结论

PACT-21 CASSANDRA首次随机化分析显示，与mFOLFIRINOX相比，术前PAXG在可切除和边缘可切除PDAC中表现出统计学和临床上有意义的无事件生存期改善。毒性较大，但两组之间大致相当。在等待总生存期、手术结局和患者报告结局数据的情况下，术前PAXG代表了一个有前景的新辅助治疗选择，可能成为未来试验中的适当对照方案。

资助和试验注册

该研究由MyEverest和Codice Viola资助。试验注册号：ClinicalTrials.gov NCT04793932；EudraCT 2020-003080-26和2024-519031-42-00。

选定参考文献

1. Reni M, Macchini M, Orsi G, et al. Preoperative mFOLFIRINOX versus PAXG for stage I–III resectable and borderline resectable pancreatic ductal adenocarcinoma (PACT-21 CASSANDRA): results of the first randomisation analysis of a randomized, open-label, 2 × 2 factorial phase 3 trial. Lancet. 2025 Nov 20: S0140-6736(25)01685-X. doi:10.1016/S0140-6736(25)01685-X. PMID: 41275879.

2. Conroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. FOLFIRINOX or gemcitabine as adjuvant therapy for pancreatic cancer. N Engl J Med. 2018;379:2395–2406. (PRODIGE-24/CCTG PA.6)

3. van Tienhoven G, Versteijne E, Suker M, et al. Preoperative chemoradiotherapy versus immediate surgery for resectable and borderline resectable pancreatic cancer (PREOPANC): long-term results of a randomized, controlled, multicentre trial. Lancet Oncol. 2020;21:1090–1101.