PASS-01：吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇在一线转移性胰腺导管腺癌中总体生存优于改良FOLFIRINOX — 生物标志物相关性强调需要将精准治疗前移

亮点

– PASS-01随机分配了160名初治转移性PDAC患者接受改良FOLFIRINOX（mFFX）或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GnP）。无进展生存期（PFS）相似；总生存期（OS）和安全性趋势有利于GnP。

– 大多数患者的全面分子特征（全基因组、转录组和患者来源的类器官）是可行的，但RNA亚型（基底样型与经典型）仅提供了提示性的、非决定性的预测信号。

– 由于生存时间短和治疗持续时间短暂，二线、相关性指导的治疗效果有限，这表明精准策略可能需要在治疗早期应用。

背景：转移性PDAC的未满足需求

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的实体瘤之一；大多数患者在不可切除或转移性疾病阶段被诊断出来，中位生存时间以月计算。两种细胞毒化疗方案——FOLFIRINOX和吉西他滨加白蛋白结合型紫杉醇——相比单用吉西他滨改善了预后，并且是适合患者的一线常用选择。然而，没有一种普遍接受的标准治疗方案适用于所有患者，现实世界中的耐受性和预后各不相同。PDAC的分子亚型（经典型与基底样型）和肿瘤基因组谱型提高了预测生物标志物可以指导治疗选择的希望，但包含这些相关性的前瞻性随机数据有限。

研究设计：一瞥PASS-01

PASS-01（Knox等，J Clin Oncol 2025）是一项随机II期试验，纳入了160名既往未经治疗的初治转移性PDAC患者。排除了携带BRCA1/2或PALB2种系致病变异的患者，以避免已知的铂类/PARP敏感性混淆。参与者按1:1随机分配接受改良FOLFIRINOX（mFFX）或吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（GnP）。主要终点是两组之间的无进展生存期（PFS），采用非常规的α阈值（显著水平0.3），适用于旨在检测信号而非提供III期确证证据的随机II期设计。符合方案的人群包括至少接受了一剂研究化疗的患者。

治疗前活检进行了全基因组和转录组测序，并尝试建立患者来源的类器官（PDOs）。分子肿瘤委员会提供了建议，并分析了RNA亚型（基底样型与经典型）等其他相关性。记录了二线治疗，并评估了相关性指导的治疗使用情况。

关键发现

入组和随访：160名随机患者（80名mFFX；80名GnP）中有140名构成符合方案的人群（71名mFFX；69名GnP）。中位随访时间为8.3个月。

主要和生存结局

在意向治疗分析中，mFFX组的中位PFS为4.0个月，GnP组为5.3个月（风险比[HR] 1.37；95% CI，0.97–1.92；P = 0.069）。mFFX组的中位OS为8.5个月，GnP组为9.7个月（HR 1.57；95% CI，1.08–2.28；P = 0.017）。因此，尽管PFS差异在常规阈值下不显著，但在该队列中，mFFX的OS明显更差，作者报告称GnP的安全性和耐受性趋势较好。

分子相关性和转录组亚型

相关性检测的可行性很高：94%的病例获得了基因组数据，74%的病例获得了转录组数据，50%的患者成功建立了类器官。按RNA亚型分析得出的中位PFS和OS结果如下：

• 基底样型：mFFX组中位PFS 3.0个月，GnP组5.5个月（P = 0.17）；mFFX组中位OS 7.5个月，GnP组8.9个月（P = 0.75）。
• 经典型：mFFX组中位PFS 6.3个月，GnP组5.4个月（P = 0.36）；mFFX组中位OS 9.7个月，GnP组13.9个月（P = 0.047）。

这些亚组发现表明，经典型PDAC可能从GnP中获得更大的OS获益，而基底样型肿瘤的PFS普遍较差。然而，亚组样本量较小，P值接近临界值；作者适当地将其解释为假设生成而非预测生物标志物效用的确切证据。

二线治疗和相关性指导治疗

总体而言，75名患者（54%）接受了二线治疗；其中33名（44%）接受了分子肿瘤委员会的相关性指导推荐。二线治疗的中位持续时间为2.1个月，从开始二线治疗到中位OS分别为5.4个月（相关性指导治疗）和4.4个月（标准化疗）（P = 0.45）。这种比较的小样本量和非随机性质，加上暴露时间短，表明在未选择的转移性PDAC患者中，二线设置往往无法提供足够的时间来从精准方法中获益。

安全性

已发表的总结报告称，安全性趋势有利于GnP，这与研究结论一致。原始文章中报告了具体的分级毒性分解和不良事件发生率；此处不提供虚构的细节。不同的耐受性可能对生存差异有贡献，尤其是在症状和合并症负担高的患者群体中。

专家评论：解读、优势和局限性

PASS-01为临床医生经常面临的问题带来了宝贵的随机、生物标志物丰富的视角：在转移性PDAC中首先选择哪种多药细胞毒化疗方案。其优势包括随机分配、排除BRCA/PALB2种系携带者以避免已知的铂类敏感性混淆，以及广泛的分子和类器官相关性工作，证明了在多中心环境中实施的可行性。

重要的是要认识到局限性。这是一个未进行确证性结论的II期试验。0.3的主要α反映了寻求信号的设计；OS达到了常规阈值，但PFS未达到。符合方案的人群排除了从未开始治疗的患者，如果早期脱落患者在两组之间存在差异，则可能会导致估计偏差。分子亚组分析的样本量不足，容易受到多重检验的影响；经典型PDAC中GnP的明显OS优势（P = 0.047）是假设生成的，需要前瞻性验证。

从生物学角度来看，经典型和基底样型PDAC亚型反映了不同的转录程序和肿瘤微环境特征；先前的工作（Collisson等，Moffitt等，Bailey等）已经暗示了预后和潜在的预测作用。PASS-01的数据暗示转录亚型可能影响化疗敏感性，但信号较弱，且在不同终点上不一致。

重要的是，试验中的类器官和基因组管道工作良好，但因生存时间短和治疗时间短暂，后进展相关性指导治疗的临床效用有限，突显了将精准策略提前（一线）或提高可行动输出速度的实际需要。

临床意义和下一步

对于临床医生来说，PASS-01表明，GnP仍然是许多初治转移性PDAC患者的一线合适选择，特别是在考虑耐受性和在这一随机II期队列中观察到的OS信号时。然而，方案选择必须根据体能状态、合并症、护理目标和患者偏好个体化。

从PASS-01中出现的研究重点包括：进行更大规模的随机试验，按验证的RNA亚型分层测试预测假设；探索加速分子/功能读数的方法，以便在一线设置中应用精准建议；开发实用方法，将类器官化疗敏感性测试整合到决策中而不延迟治疗启动。

结论

PASS-01证明，在未选择的、BRCA/PALB2阴性的转移性PDAC人群中，mFFX和GnP之间的PFS没有显著差异，但OS和安全性趋势有利于GnP。分子谱型和类器官开发在大规模上是可行的，但当前的二线、相关性指导策略由于患者生存时间短和治疗暴露时间短，在此背景下提供的临床效益有限。这些结果鼓励将分子亚型纳入一线随机化的前瞻性试验和更快的转化管道，使精准肿瘤学在疾病进程中更早发挥作用。

资助和clinicaltrials.gov

资金来源和试验注册详情已在主要出版物（Knox等，J Clin Oncol 2025）中报告。读者应查阅原始文章以获取具体的赞助和注册信息。

参考文献

1. Knox JJ, O’Kane G, King D, 等. PASS-01：改良FOLFIRINOX与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇及分子相关性在初治转移性胰腺癌中的随机II期试验。J Clin Oncol. 2025年11月；43(31):3355-3368. doi:10.1200/JCO-25-00436。

2. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, 等. FOLFIRINOX对比吉西他滨用于转移性胰腺癌。N Engl J Med. 2011年5月12日；364(19):1817-1825。

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