父母围受孕期维生素B12与叶酸水平越高，出生缺陷风险越低：大型前瞻性队列研究新发现

亮点

来自上海孕前队列研究的最新证据提示，父母围受孕期维生素B12和叶酸状态与出生缺陷风险之间存在重要关联。这项大型前瞻性研究发现，母亲和父亲在受孕前维生素B12水平越高，子代出生缺陷的预测患病率显著降低。此外，母亲受孕后红细胞（RBC）叶酸水平越高，风险还可进一步下降，但在极高浓度时边际获益减弱。

这些发现将围产期营养干预的关注范围从传统的母体叶酸补充扩展到父母双方维生素B12优化，为完善出生缺陷预防策略提供了新的方向。

研究背景与疾病负担

出生缺陷仍是全球重要的公共卫生问题，可导致婴儿发病、死亡及长期残疾。神经管缺陷（neural tube defects，NTDs）一直是预防工作的重点，尤其是通过推广孕妇叶酸补充，已明确可降低NTDs风险。然而，新近数据提示，其他微量营养素，尤其是维生素B12，也可能在胚胎早期发育和先天异常预防中发挥关键作用。

父亲营养状况对出生结局的影响研究相对较少，但从生物学上看具有合理性，因为父源因素会影响精子质量和表观遗传调控。理解父母在围受孕期的微量营养素状态，对于细化并拓展出生缺陷预防策略至关重要。

研究设计

本研究基于上海孕前队列（Shanghai Preconception Cohort，SPCC）的数据开展，这是一项面向计划妊娠夫妇的前瞻性、基于人群的队列研究。研究分析了3,032对夫妇在受孕前4个月内采集的生物标志物数据，以及17,765名女性在妊娠前4个月内采集的数据。

暴露变量包括父母血清维生素B12和红细胞（RBC）叶酸水平，均采用标准化检测方法测定。主要结局为出生缺陷的发生，病例来源包括活产、死产以及因胎儿异常而选择性终止妊娠。

研究者采用加权Logistic回归分析，估计不同生物标志物类别下出生缺陷的标准化预测患病率，以评估其与微量营养素水平之间的剂量-反应关系。

主要结果

研究显示，受孕前父母维生素B12水平较高与子代出生缺陷风险降低存在明确的负相关。对于母亲维生素B12，预测出生缺陷患病率从最低浓度（<148 pmol/L）时的每1000例妊娠49.6例，下降至最高浓度（≥590 pmol/L）时的每1000例妊娠16.2例。父亲维生素B12也呈现类似但略弱的剂量-反应模式，在相同浓度范围内，预测患病率从55.5例/1000例妊娠下降至24.0例/1000例妊娠。

受孕前父母红细胞叶酸水平与出生缺陷患病率的关系不如维生素B12那样一致，但总体仍呈下降趋势，提示其可能具有保护作用，不过估计精确度较低。

在妊娠早期采样的女性中，较高的红细胞叶酸水平与较低的出生缺陷患病率相关。具体而言，当叶酸水平低于453 nmol/L时，患病率为每1000例妊娠25.7例；当水平处于906—1131 nmol/L时，患病率降至16.5例/1000例妊娠，而超过该范围后进一步下降幅度很小。

受孕后母体维生素B12数据显示，在较低浓度范围内患病率基本稳定，但与中等水平相比，最高类别（≥590 pmol/L）时明显下降。

尽管进行了统计校正，观察到的关联仍然存在，但不能完全排除残余混杂。值得注意的是，本研究涵盖多种出生缺陷类型，提示微量营养素的作用可能不局限于NTDs，具有更广泛的适用性。

专家点评

这些发现为一种不断演进的观点提供了有力证据：理想的围受孕期营养并不仅仅依赖叶酸。维生素B12是DNA合成和甲基化所必需的营养素，可能与叶酸协同作用，促进胚胎正常发生并降低致畸风险。观察到的剂量依赖性关系尤其提示，对于存在缺乏风险的人群，应将维生素B12筛查和补充纳入孕前保健。

尽管父方效应相对较弱，但在生物学上是合理的，也强调了围受孕期健康策略应同时纳入父母双方。鉴于某些人群因饮食模式或吸收不良而易发生维生素B12缺乏，常规评估可能是必要的。

本研究的局限性包括：可能存在未测量因素导致的残余混杂，如其他营养变量或社会经济状况。此外，作为观察性研究，其结果不能作出确定性的因果推断；若能在不同人群队列中重复验证，将有助于增强外部效度。

结论

上海孕前队列研究有力表明，受孕前父母维生素B12水平较高，加之妊娠早期母体红细胞叶酸充足，与出生缺陷患病率显著降低相关。这些发现支持将维生素B12评估和补充纳入围受孕期营养建议中，从而在叶酸已被证实的基础上，进一步降低先天异常风险。

未来研究应进一步探索其机制通路、最佳补充方案，以及父母双方微量营养素状态之间的相互作用，以优化指南并改善全球围产结局。

资金支持

本研究得到中国国家重点研发计划、国家自然科学基金以及中国医学科学院的资助。

参考文献

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