优化CML管理：ASC4OPT研究和别构抑制范式的临床综合

亮点

• ASC4OPT研究（NCT04948333）确认，无论剂量为40毫克每日两次（BID）或80毫克每日一次（QD），asciminib在之前接受过≥2种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗的CML-CP患者中均能提供强大的主要分子反应（MMR）率。
• ASCEMBL试验的比较数据表明，asciminib在疗效和耐受性方面优于bosutinib，适用于重度预处理的人群。
• ASC4FIRST试验展示了asciminib在一线治疗中的有效性，建议早期采用别构抑制。
• 独特的安全性特征，特别是与肺动脉高压（PAH）无关，使asciminib区别于传统的第二代和第三代TKIs。

背景

慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）已经通过ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）得到了转变。然而，约25%的患者在五年内因耐药或不耐受而出现治疗失败。耐药通常由BCR::ABL1激酶结构域突变（最显著的是T315I ‘门控’突变）或BCR::ABL1独立途径介导。对第一代和第二代（2G）TKIs的不耐受，表现为胸腔积液、心血管事件和胃肠道毒性，仍然是长期依从性的主要障碍。Asciminib代表了一类新的STAMP（特异性靶向ABL肉豆蔻酰口袋）抑制剂。与传统TKIs结合ATP结合位点不同，asciminib结合肉豆蔻酰口袋，恢复激酶的自身抑制构象。这种独特机制有望克服耐药突变并减少脱靶毒性。

主要内容

ASC4OPT试验：晚期治疗的优化

ASC4OPT研究（NCT04948333）是一项非比较性3b期试验，旨在评估asciminib在之前接受过两种或更多种TKIs治疗的CML-CP患者中的剂量优化。该研究特别针对根据欧洲白血病网（ELN）2020标准定义的不满意反应（失败、警告或不耐受）的临床情景。

试验设计和人群：该研究纳入了169名基线时未达到MMR的患者和30名已达到MMR但对最近使用的TKI不耐受的患者。患者接受了40毫克每日两次（BID）或80毫克每日一次（QD）的治疗。

疗效结果：在基线时未达到MMR的队列中，第48周的整体MMR率为39.4%。亚组分析显示，40毫克BID方案（43.4%）略高于80毫克QD方案（35.4%）。到第96周，这些比率分别提高到45.8%（BID）和41.5%（QD）。值得注意的是，对于因反应不足而需要剂量增加至200毫克QD的患者，17.5%在第96周达到了MMR，表明剂量强化可以挽救一部分难治性患者。对于因先前治疗不耐受而进入研究且已达到MMR的患者，稳定性很高：第48周有93.3%保持在MMR，第96周有86.7%保持在MMR。

比较证据：ASCEMBL基准

ASC4OPT的发现补充了具有里程碑意义的3期ASCEMBL试验，该试验将之前接受过≥2种TKIs治疗的CML-CP患者随机分配至asciminib（40毫克BID）或bosutinib（500毫克QD）。在24周时，asciminib的MMR率为25.5%，而bosutinib为13.2%。长期96周随访证实了持续的优势（38% vs. 16%）。重要的是，由于不良事件（AEs）导致治疗中断的比率在asciminib组（5.8%到7.7%之间）显著低于bosutinib组（约21%），强调了STAMP抑制的耐受性。

一线和早期治疗的演变：ASC4FIRST和ASC2ESCALATE

晚期治疗的成功推动了asciminib进入更早的治疗阶段。ASC4FIRST 3期试验评估了asciminib作为一线治疗的效果。在日本亚组分析和全球数据中，asciminib（80毫克QD）在48周时的MMR率（67.7%）优于研究者选择的TKIs（49.0%）。在伊马替尼组中，差异更为明显（asciminib 69.3% vs. 伊马替尼 40.2%）。ASC4FIRST的安全数据显示，3级及以上AE的发生率较低（38.0% vs. 标准TKIs 44-55%），将asciminib定位为新诊断患者的有效且更安全的替代方案。

同样，正在进行的ASC2ESCALATE 2期试验正在探索二线治疗（继一种先前的TKI失败后）的剂量递增策略，旨在进一步优化治疗序列，以最大化长期分子反应。

安全性和转化洞见

心血管和肺部安全性：2G和3G TKIs的一个重要问题是血管闭塞性事件和肺动脉高压（PAH）的风险。一项大规模法国数据库研究（n=6,625 for dasatinib, n=922 for asciminib）显示，dasatinib、bosutinib和ponatinib与PAH风险显著增加相关，而asciminib（和nilotinib）则没有这种关联。这使得asciminib成为已有肺部或心血管风险因素患者的首选。

耐药性和协同作用：机制研究表明，虽然asciminib对野生型和T315I BCR::ABL1有效，但在选择压力下（例如，ponatinib治疗后）可能出现新的突变（如T315M）。研究表明，asciminib与ponatinib联合使用时表现出协同作用，特别是在带有T315M突变的髓性白血病模型中。此外，纤维连接蛋白1（FN1）和ASXL1突变已被确定为BCR::ABL1独立机制，降低了TKI敏感性，包括对asciminib的敏感性。与Aurora激酶抑制剂（LY3295668）或c-MET抑制剂（tivantinib）的实验组合显示出消除驱动耐药性的白血病干细胞（LSCs）的潜力。

专家评论

ASC4OPT和ASCEMBL的临床数据巩固了asciminib作为对两种或更多种TKIs治疗失败的患者当前标准治疗的地位。BID和QD给药的选择似乎很灵活，尽管在ASC4OPT晚期人群中，BID给药在数值上显示出更高的MMR率。然而，在一线ASC4FIRST研究中使用的80毫克QD方案表明，对于许多患者来说，QD给药就足够了，可能改善长期依从性。

asciminib最引人注目的一个方面是其安全性。在老龄CML人群中，避免胸腔积液（dasatinib）和代谢/血管问题（nilotinib、ponatinib）是一个明显的优点。然而，临床医生必须对asciminib报告的特定AE保持警惕，包括脂肪酶升高和轻度血液学毒性。

关于在存在T315I的情况下ponatinib和asciminib的最佳顺序仍存在争议。尽管两者都有效，但asciminib的优越安全性使其通常成为首选，保留ponatinib用于复合突变或STAMP抑制失败的患者。一线asciminib实现无治疗缓解（TFR）的潜力也是一个新兴的研究领域，因为更快和更深的分子反应是成功停用TKI的已知先驱。

结论

asciminib重新定义了CML-CP的管理。从ASC4OPT的优化数据到一线和晚期设置的优越性试验，BCR::ABL1的别构抑制显示了比传统ATP竞争性抑制剂更好的治疗指数。未来的研究应集中在asciminib组合的有效性，以靶向LSCs，以及从诊断开始使用STAMP抑制剂的患者长期维持TFR的能力。目前，asciminib已成为克服TKI耐药和不耐受双重挑战的关键工具。

参考文献

• Hochhaus A, 等. ASC4OPT: 慢性髓性白血病慢性期患者之前接受过两种或更多种酪氨酸激酶抑制剂治疗的asciminib治疗优化研究. 白血病. 2026. PMID: 42026180.
• Hochhaus A, 等. 新诊断慢性髓性白血病中的asciminib. 新英格兰医学杂志. 2024;391(10):885-898. PMID: 38820078.
• Rea D, 等. FDA批准摘要：Asciminib用于慢性期Ph+慢性髓性白血病. 临床癌症研究. 2024. PMID: 39088257.
• Draper A, 等. 第二代和第三代BCR-ABL TKIs与肺动脉高压风险. 循环. 2026. PMID: 41674449.
• Hughes TP, 等. 在接受过两种或更多种先前治疗后，asciminib与bosutinib对比：ASCEMBL研究通俗语言总结. 未来肿瘤学. 2025. PMID: 39780692.