亮点
- Olorofim（一种或尿嘧啶抗真菌药）在第 42 天时，对经过大量预处理的侵袭性真菌病 (IFD) 患者中，经 DRC 评估的总体反应率为 28.7%；约 60% 的患者出现临床改善。
- 对治疗选择有限的病原体有效，包括 22 株唑类耐药的曲霉、Lomentospora prolificans、Scedosporium 属和 Coccidioides 属。
- 安全性可控：肝酶升高至少可能归因于 Olorofim 的发生率为 10%（大多数通过剂量调整或停药解决），胃肠道不耐受的发生率为 10%，未报告与治疗相关的死亡。
- 单臂设计和异质性补救人群限制了疗效的确切声明；需要随机对照研究来定义比较有效性和最佳使用方法。
背景：侵袭性真菌病的未满足需求
侵袭性真菌病在免疫功能低下和危重患者中引起显著的发病率和死亡率。治疗选择仅限于少数几类药物（多烯类、唑类、棘白菌素类），并且新兴的固有或获得性耐药性已削弱了对关键病原体的有效性。烟曲霉中的唑类耐药性和如 Lomentospora prolificans 和许多 Scedosporium 物种的固有耐药性导致标准疗法无效且预后不良。因此，具有新作用机制的新药是当务之急。
Olorofim (F901318) 是或尿嘧啶类药物中的第一个临床候选药物。它通过阻断真菌二氢乳清酸脱氢酶选择性抑制真菌嘧啶生物合成，干扰核酸合成，从而导致易感真菌的生长抑制和细胞死亡。临床前数据显示，Olorofim 对许多对现有抗真菌药物耐药的霉菌和双相真菌具有活性，使其成为治疗选择有限或没有选择的患者的补救治疗候选药物。
研究设计
设计、设置和人群
Maertens 及其同事在 11 个国家的 22 个中心进行了一项单臂、开放标签、国际 2b 期研究（ClinicalTrials.gov NCT03583164），招募了 16 岁及以上的成人，这些成人被确诊患有侵袭性真菌病或可能的侵袭性肺曲霉病，并且几乎没有可用的治疗选择。该试验有意招募了一个异质性高需求的补救人群，包括对唑类耐药的曲霉和由固有耐药霉菌引起的感染患者。
干预和剂量
患者最初接受了基于体重的负荷剂量和维持口服给药。在前 25 名患者的药代动力学数据之后，剂量简化：从第 59 名患者开始，方案为第 1 天两次口服 150 mg 负荷剂量，随后每天两次 90 mg 至第 84 天（主要治疗阶段），如果临床上指征允许，可以延长治疗。研究评估了反映主要 84 天阶段和慢性或难治性疾病延长疗程的治疗持续时间。
终点和分析人群
主要终点是第 42 天的 DRC 评估的总体反应，定义为临床、影像学和微生物学反应的综合；成功要求所有三个领域的完全或部分改善，而失败包括任何领域的稳定疾病或进展或死亡。次要终点包括第 84 天的总体反应和第 42 天和第 84 天的所有原因死亡率。分析使用了修改后的意向治疗人群（经 DRC 确认患有 IFD 并且接受 ≥1 剂的患者）用于疗效分析，以及所有治疗患者的安全部分用于安全性分析。
主要发现和解释
人群和病原体
2018 年 6 月至 2022 年 9 月期间，共招募了 204 名患者；203 名患者接受了 Olorofim 治疗，202 名患者经 DRC 评估患有 IFD（124 名男性，78 名女性）。病原体包括曲霉属（n=101；22 株唑类耐药）、Lomentospora prolificans（n=26）、Scedosporium 属（n=22）、Coccidioides 属（n=41）和其他真菌（n=12）。这一谱系反映了试验的重点在于难以治疗的病原体和耐药表型。
疗效结果
- 主要终点：第 42 天时，经 DRC 评估的成功总体反应率为 58/202 名患者（28.7%；95% CI 22.6–35.5）。
- 第 84 天的总体成功相似：55/202 名患者（27.2%；95% CI 21.2–33.9）。
- 当稳定疾病计入成功时，总体反应率大幅提高至第 42 天的 75.2%（152/202）和第 84 天的 63.4%（128/202）。这种替代分析反映了在补救人群中控制疾病的重要性，其中阻止疾病进展可能具有临床意义。
- 临床成分：仅在临床领域观察到改善的患者人数为 121 名（59.9%；95% CI 52.8–66.7）在第 42 天和 109 名（54.0%；95% CI 46.8–61.0）在第 84 天。
- 死亡率：第 42 天的全因死亡率为 11.9%（24/203；95% CI 7.8–17.2），第 84 天为 16.3%（33/203；95% CI 11.5–22.2）。
解释：在有限或没有批准选项的患者队列中，接近 30% 的严格 DRC 评估的总体成功率为第 42 天——并且约 60% 的患者出现临床改善——表明具有显著活性。当将稳定疾病计入成功时，明显受益的大幅增加强调了在补救环境中控制疾病（防止进展）通常具有临床重要性。相对于某些难治性感染的历史预期，相对较低的短期死亡率表明潜在的临床益处，尽管缺乏对照组。
安全性和耐受性
- 肝事件：至少可能与 Olorofim 相关的医学上重要的肝酶升高发生在 20/203 名患者（10%）。大多数通过剂量调整（14/203，7%）或治疗中断（6/203，3%）成功管理。事件在那些管理的患者中得到解决。
- 胃肠道不耐受：20 名患者（10%）报告，主要是轻度到中度且自限性。
- 未记录与治疗相关的死亡。
总体而言，对于补救人群来说，安全性是可以接受的，但肝酶升高的信号需要在更大规模和对照试验中进行仔细监测和进一步描述。
专家评论和背景
Olorofim 解决了高度未满足的需求：对当前药物耐药的曲霉和固有耐药的霉菌具有不良预后。其作用机制——抑制真菌二氢乳清酸脱氢酶并干扰嘧啶生物合成——在临床上可用的抗真菌药物中是新颖的，可在唑类、棘白菌素类和两性霉素 B 失效的情况下提供活性。
研究的优势包括其国际多中心范围；招募现实世界的补救人群；以及由独立 DRC 评估的终点。这些特点提高了其在严重、难以治疗的 IFD 临床实践中的相关性。
关键局限性影响了解释。单臂、开放标签设计排除了与标准治疗或联合治疗方案的直接比较。病原体、感染部位和既往治疗的异质性使亚组推断复杂化。主要复合终点是严格的——要求在临床、影像学和微生物学领域均有所改善——这适用于监管严谨性，但在补救环境中可能低估了具有临床意义的益处，其中稳定或症状改善是有价值的。相反，将稳定疾病计为成功会夸大明显受益，并可能包括净治疗效果最小的患者。最后，在试验过程中进行了药代动力学和剂量调整（中期 PK 审查后简化为固定剂量），引入了队列中暴露的一些变异性。
临床启示
- 对于对唑类耐药的曲霉、Lomentospora、Scedosporium 或其他治疗选择有限的困难霉菌感染患者，Olorofim 似乎提供了活性补救治疗，并且具有可接受的安全性。
- 鉴于 10% 的肝酶升高可能与药物暴露相关，肝功能监测至关重要。
- Olorofim 的口服给药和长时间治疗（主要阶段的中位暴露时间为 84 天；许多患者接受了延长治疗）表明其适合急性补救和慢性抑制策略，如有必要。
未回答的问题和未来研究
- 比较有效性：需要与最佳可用疗法（或标准护理）进行随机对照试验，以量化受益并确定适应症——例如，作为对唑类耐药曲霉的一线治疗或补救治疗。
- 药代动力学/药效学和治疗药物监测：需要定义最佳剂量、暴露-反应关系和药物相互作用，特别是在多药移植和肿瘤学人群中。
- 联合治疗：应评估 Olorofim 与其他抗真菌药物联合使用的角色（以扩大谱系或预防耐药性）。
- 长期安全性：许多患者使用了延长疗程；需要系统性的长期肝功能和其他安全性监测数据。
- 耐药性出现：随着使用范围的扩大，对临床分离株中 Olorofim 耐药性出现的监测将非常重要。
结论
这项 2b 期单臂研究首次提供了强有力的临床证据，证明 Olorofim 在治疗选择有限或没有治疗选择的侵袭性真菌病患者中具有活性。该药物在有意义的少数患者中表现出 DRC 评估的总体反应，并在第 42 天时约 60% 的患者中显示出临床改善，大多数情况下毒性可管理。虽然令人鼓舞，但这些数据是假设生成的；需要随机对照试验和详细的药理学和安全性研究来确定 Olorofim 在对抗侵袭性霉菌和双相真菌感染的武器库中的确切作用。
资金和注册
该研究由 F2G 资助。ClinicalTrials.gov 标识符：NCT03583164。
选定参考文献
- Maertens JA, Thompson GR 3rd, Spec A, 等. Olorofim 用于治疗治疗选择有限或没有治疗选择的侵袭性真菌病患者：一项单臂、开放标签、2b 期研究。Lancet Infect Dis. 2025 年 11 月；25(11)：1177–1188。doi:10.1016/S1473-3099(25)00224-5。
- Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, 等. 侵袭性曲霉病诊断和管理实践指南：2016 年美国传染病学会更新。Clin Infect Dis. 2016；63(4)：e1–e60。
文章图像的 AI 缩略图提示
一个真实的医院场景：一位传染病专家在工作站审查胸部 CT 扫描和真菌培养报告，桌上显眼地放置着标有“Olorofim”的处方瓶，柔和的临床灯光，专注的专业氛围，高细节，逼真照片。