亮点
– 核苷修饰的mRNA（modRNA）流感疫苗，在挑战前30天给予，防止了在人体挑战模型中的症状性和发热性A/H1N1疾病（相对于对照组的疫苗效力VE为100%；95%置信区间的下限分别为75.2%和61.2%）。
– 与未接种疫苗的对照组相比，modRNA疫苗和四价灭活流感疫苗（QIV）均减少了病毒脱落（VL-AUC和峰值病毒载量），但modRNA的减少幅度更大。
– 未报告严重不良事件；样本量和挑战模型限制了对老年人或高风险人群以及对流行毒株的现场效果的推广。
背景和未满足的需求
尽管有广泛的疫苗接种计划，季节性流感仍然是全球重要的公共卫生负担。传统流感疫苗（基于鸡蛋或细胞的灭活、减毒活疫苗）由于抗原漂移、鸡蛋适应性和需要频繁重新配方，每年的效果各异。核苷修饰的信使RNA（modRNA）平台，由于SARS-CoV-2疫苗的临床突出表现，承诺快速制造、强效免疫原性和灵活的抗原设计。然而，直到这里总结的试验之前，尚未在受控的人体挑战模型中直接证明modRNA流感疫苗在人类暴露于流感病毒后的临床保护作用。
研究设计
这项随机、双盲、2a期人体挑战试验招募了18至55岁的健康成人，并以1:1的比例随机分配接受modRNA流感疫苗或四价灭活流感疫苗（QIV），在鼻内挑战流感A/H1N1前30天进行接种。为了便于疗效比较，从另一个试验队列中选取了同期未接种疫苗的对照组，这些队列暴露于相同的挑战菌株。
主要疗效评估考虑了从挑战后第1天到第8天发生的事件，包括四个共同主要终点：两个二元临床终点和两个病毒学终点。临床终点是（1）实验室确认的症状性流感，至少达到2级严重程度，和（2）发热性流感（体温≥37.9°C）。病毒学终点是疫苗组与对照组之间（3）病毒载量-时间曲线下面积（VL-AUC）和（4）峰值病毒载量（峰值VL）的中位差异。临床终点的疫苗效力（VE）计算为1减去相对于对照组的相对风险。
按方案分析包括modRNA组的55名参与者，QIV组的48名参与者，以及52名未接种疫苗的对照组。安全终点包括征集的局部和全身反应及严重不良事件（SAEs）。
关键结果
临床疗效
在按方案队列中，实验室确认的症状性流感发生在0%（0/55）的modRNA受试者，4.2%（2/48）的QIV受试者，以及26.9%（14/52）的未接种疫苗的对照组。相对于对照组，modRNA疫苗对症状性疾病的VE估计为100.0%（95%置信区间，75.2%至100.0%），QIV为84.5%（95%置信区间，43.4%至96.0%）。
发热性流感（体温≥37.9°C）在两个疫苗组中均未发生，而在对照组中发生率为17.3%（9/52），得出modRNA疫苗的VE估计为100.0%（95%置信区间，61.2%至100.0%），QIV为100.0%（95%置信区间，55.9%至100.0%）。
解释：两种疫苗显著降低了控制A/H1N1暴露后的症状性和发热性疾病的风险，modRNA疫苗在这个样本中显示了完全保护的点估计值。置信区间，特别是QIV比较的置信区间，较宽，反映了相对较小的样本量和疫苗组中较低的事件数。
病毒学终点
与对照组和QIV相比，modRNA疫苗与更大的病毒复制指标减少相关，中位差异也大于QIV。疫苗组与对照组之间的VL-AUC中位差异为modRNA -88.66（95%置信区间，-261.95至-1.35），QIV -67.01（95%置信区间，-254.13至-0.97）。峰值病毒载量的中位差异为modRNA -4.52（95%置信区间，-5.29至0.00），QIV -1.49（95%置信区间，-5.25至0.00）。
解释：在这一挑战背景下，modRNA疫苗显著减少了累积病毒脱落，并对峰值病毒载量的影响大于QIV。病毒载量减少可能是减少症状和传播性的生物学机制，尽管观察窗口短（第1-8天）限制了关于完整脱落持续时间的结论。
安全性
任何组均未报告严重不良事件。报告未表明在样本量和随访期间内出现意外的安全信号。与其他早期疫苗研究一样，样本由18-55岁的健康成年人组成，这是一个低风险的疫苗并发症人群；老年人或医学上脆弱人群的安全性仍有待确定。
研究的优势
– 受控暴露模型：人体挑战试验允许精确的时间和均匀的感染剂量，提高了检测疫苗对临床疾病和病毒学结果影响的敏感性，优于现场试验。
– 与已许可的流感疫苗（QIV）进行头对头比较，为解释效应大小提供了实际基准。
– 多个终点捕捉了临床和病毒学结果，加强了关于症状保护和病毒复制影响的推断。
局限性和考虑事项
– 推广性：挑战试验招募了健康的年轻人，使用单一的特征明确的挑战菌株。这些特点限制了向老年人、儿童、孕妇或合并症患者，以及对抗原漂移或社区中流行的异源菌株的推广。
– 时间和持久性：接种疫苗在挑战前30天进行，测量短期保护。试验未解决几个月或跨季节的保护持久性。
– 样本量和置信区间：疫苗组中临床终点事件的数量较少（modRNA组为零事件），产生了100% VE的点估计值，但置信区间较宽。虽然令人鼓舞，但这些估计应在更大规模的现场效力试验中得到证实。
– 免疫相关性：已发表的摘要重点是临床和病毒学终点；需要详细的免疫原性数据（中和抗体、血凝抑制滴度、黏膜免疫、细胞反应）来建立保护相关的免疫标志物，并指导监管评估和未来的免疫桥接研究。
– 挑战菌株的相关性：A/H1N1挑战菌株可能不反映当代季节性菌株的抗原特性；对抗原漂移病毒或不同亚型（如A/H3N2）的有效性尚不清楚。
– 外部对照组：对照组来自暴露于相同病毒的另一项试验；虽然方法旨在实现可比性，但随机的同时安慰剂对照将是避免微妙的选择或程序差异的金标准。
临床和公共卫生意义
这项人体挑战试验提供了概念验证，即核苷修饰的mRNA流感疫苗可以在控制A/H1N1暴露后预防症状性和发热性疾病，并在健康成人中减少病毒复制，效果优于已许可的QIV。如果在更大规模的现场试验中得到重复，并在不同年龄组和抗原亚型中得到验证，modRNA平台可以提供重要优势：快速更新菌株、可扩展的生产能力和潜在更高的或更广泛的免疫原性。
接种疫苗后病毒脱落减少也可能转化为较低的二次传播，这是需要社区研究来确认的重要群体水平益处。
下一步和研究优先事项
– 在不同年龄组，包括老年人和高风险人群中，进行随机、充分有力的现场效力试验，以衡量真实世界的效果和安全性。
– 全面表征免疫原性（血清和黏膜抗体、T细胞反应），并确定支持免疫桥接和监管途径的保护相关标志物。
– 测试modRNA制剂对多种当代流感菌株的影响，并在多价结构中进行评估，代表季节性疫苗，包括抗原广度和交叉保护的评估。
– 评估几个月和跨流感季节的保护持久性，并评估加强策略。
– 调查疫苗对家庭或社区中病毒传播的影响。
专家评论
人体挑战试验对于早期效力信号和机制理解具有独特的信息价值，但作为现场效力和人群安全研究的补充，而不是替代。在这次受控暴露背景下看到的modRNA疫苗的强烈病毒学和临床保护作用令人鼓舞，并与mRNA平台可以引发强大免疫反应的更广泛经验一致。然而，监管和公共卫生决策将取决于更大规模的试验，以证明在多样化人群和流感季节中的有效性，以及长期随访中的可靠安全数据。
结论
在这项2a期人体挑战研究中，核苷修饰的mRNA流感疫苗在挑战前30天给予，防止了症状性和发热性A/H1N1疾病，并减少了与未接种疫苗的对照组相比的病毒载量，且未发现严重不良事件。结果支持推进到更大规模的现场试验，以评估不同人群和流感菌株中的广度、持久性和安全性。如果得到证实，modRNA流感疫苗可能在季节性流感预防和大流行准备方面取得重要进展。
资金和试验注册
由hVIVO和辉瑞资助。临床试验注册：ISRCTN13789612。
参考文献
1. Lindert KA, Mann A, Geevarughese A, Hauguel T, Mirza S, Bevan M, Yi K, Wolfe K, Nantermet P, Eze K, Dokhe P, Zareba AM, Gomme E, Catchpole AP, Anderson AS, Gurtman A, Suphaphiphat Allen P. 一种核苷修饰的mRNA流感疫苗的人体挑战试验。NEJM Evid. 2025年12月；4(12):EVIDoa2500087。doi: 10.1056/EVIDoa2500087。Epub 2025年11月19日。PMID: 41259791。
注：本文总结并解释了上述已发表的试验结果。读者应查阅完整出版物以获取完整的方法、统计分析、补充数据和作者披露。