亮点
– 在一项多国回顾性队列研究中，1,986名不确定慢性乙型肝炎患者（94.2%为亚洲人），长期HCC风险在预设的不确定类型之间差异很大，20年累计发病率范围从1.9%到36.2%。
– HBeAg阳性的不确定类型，HBV DNA高但ALT低（1型）和ALT 1–2×ULN（2型）的调整后HCC风险最高，与低风险参考组（8型）相比，aHR分别为40.1和25.1。
– 从不确定状态过渡到免疫耐受或免疫活跃期与过渡到免疫不活跃期相比，HCC累计发病率显著更高，支持根据阶段进行风险分层，并考虑对高风险途径进行早期抗病毒治疗。
背景
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染随时间变化而异质。传统的临床分期——免疫耐受、免疫活跃、免疫不活跃以及HBeAg阳性和阴性——有助于指导抗病毒治疗和监测。然而，许多患者不符合这些分类，被标记为“不确定”。这个不确定组在临床上是异质的，其自然史，特别是长期肝细胞癌（HCC）的风险，尚未完全表征。目前的治疗指南（AASLD, EASL）使用ALT、HBV DNA、HBeAg状态和纤维化来决定治疗；关于哪些不确定患者应接受观察而非抗病毒治疗仍存在不确定性。
研究设计
黄教授及其同事进行了一项多国回顾性队列分析，包括来自九个国家/地区的1,986名不确定CHB患者（94.2%为亚洲人）。患者根据三个常规变量的排列组合在基线时分类为不确定亚型：乙肝e抗原（HBeAg）状态、丙氨酸氨基转移酶（ALT）相对于正常上限（ULN）的水平以及HBV DNA水平。一个亚组（10型）还结合了组织学评估（中度至重度炎症/纤维化），尽管病毒载量低。主要终点是在长期随访期间的HCC累计发病率；分析比较了基线亚型和阶段转换（即患者如何随着时间转变为经典分期）。多变量Cox回归调整协变量评估了各亚型的相对HCC风险。敏感性分析使用了欧洲（EASL 2017）指南阈值以及AASLD 2018标准。
关键发现
总体队列和亚型分布
大多数不确定患者为HBeAg阴性（84.9%），根据AASLD 2018指南。该队列允许直接比较临床可能的不确定排列，从而能够进行亚组级别的风险评估，而不是将不确定CHB视为单一实体。
基线亚型的长期HCC发病率
20年累计HCC发病率在不同亚型之间显著不同。使用基于AASLD的分类，极端情况如下：
- 1型（HBeAg阳性；ALT <1×ULN；HBV DNA 20,000–10^6 IU/mL）：20年HCC发病率36.2%。
- 8型（HBeAg阴性；ALT 1–2×ULN；HBV DNA <2,000 IU/mL）：20年HCC发病率1.9%。
- 随访期间保持不确定状态的患者：20年发病率4.7%。
阶段转换和HCC风险
风险还取决于患者转换到的阶段：
- 转换到免疫耐受期：15年累计HCC发病率16.5%。
- 转换到免疫活跃期：20年累计HCC发病率13.7%。
- 转换到免疫不活跃期：20年累计HCC发病率2.5%。
调整后的比较
在以8型为参照的多变量模型中，观察到几个不确定类型的HCC风险显著更高：
- 1型（HBeAg阳性，HBV DNA高，ALT低）：调整后的风险比（aHR）= 40.1；p < 0.001。
- 2型（HBeAg阳性或阴性，ALT 1–2×ULN且HBV DNA ≥20,000 IU/mL）：aHR = 25.1；p < 0.001。
- 9型（HBeAg阴性，ALT >2×ULN，HBV DNA <2,000 IU/mL）：aHR = 4.6；p = 0.032。
- 10型（HBeAg阴性，ALT <1×ULN，HBV DNA <2,000 IU/mL，但组织学上有中度至重度炎症/纤维化）：aHR = 7.3；p = 0.033。
应用2017年EASL阈值的敏感性分析显示，在不确定亚型之间的HCC风险方向差异相似，支持对指南定义变异的稳健性。
对监测和治疗的影响
数据确定了一部分被标记为不确定的患者，其HCC风险与传统上针对抗病毒治疗和HCC监测的群体相当或更高。特别是HBeAg阳性的不确定类型，HBV DNA高但ALT低（1型）和ALT轻度升高且HBV DNA高（2型）的患者具有非常高的长期HCC风险。此外，HBV DNA低但组织学上有显著炎症/纤维化（10型）和ALT高但HBV DNA低（9型）的患者与低风险对照组相比，风险也较高。
专家评论和解释
这些发现挑战了“不确定”状态均匀赋予中等或低风险的假设。该研究的大规模、地理多样化的队列和长期随访允许有意义的风险分层。几种生物学和临床机制可以解释这些观察结果。在ALT轻度升高的情况下高HBV复制（典型的免疫耐受表型）可能导致长期的病毒-宿主相互作用，促进致癌，尤其是在HBeAg持续存在的情况下。相反，血清HBV DNA低但有显著坏死性炎症或纤维化的患者可能因累积的肝脏损伤而增加HCC风险，尽管当前病毒血症低。
从指南和临床实践的角度来看，数据支持对不确定CHB进行更细致的风险评估：（1）根据HBeAg、HBV DNA、ALT和纤维化/炎症状态对不确定患者进行分类；（2）认识到某些不确定类型（尤其是1型和2型）的HCC风险足以考虑比目前推荐的更早开始抗病毒治疗；（3）加强对高风险不确定亚组的HCC监测。
研究优势
优势包括队列规模、多国代表性、长达20年的长期随访、与现实世界指南阈值一致的预设亚型定义以及多变量调整和敏感性分析，这些分析在不同的分类方法中保留了发现。
局限性
关键局限性必须谨慎对待结论。该研究是回顾性和观察性的，因此可能存在未测量的混杂因素和选择偏倚。队列主要由亚洲人组成（94.2%），这可能限制了对其他具有不同HBV基因型和HCC基线风险的种族群体的推广性。ALT ULN的历史定义和中心间定义不同；单个时间点分类可能误分类波动的疾病活动。随访期间的治疗暴露（时间、依从性、药物效力）可能会改变滞后的HCC风险，需要仔细解释。最后，虽然某些亚型的关联很强，但需要前瞻性评估以推断抗病毒治疗是否会在这些特定的不确定亚组中减少HCC，改善死亡率并具有成本效益。
临床意义和建议
对于管理不确定CHB患者的临床医生，实际收获包括：
- 不要将“不确定”视为同质的低风险标签。评估HBeAg、定量HBV DNA、ALT趋势和纤维化（通过无创测试或组织学）以分层风险。
- 符合高风险不确定特征的患者（尤其是本研究中的1型和2型）应降低抗病毒治疗的门槛，并可能从加强的HCC监测计划中受益。
- HBV DNA低但有显著纤维化或ALT升高的患者（9型和10型）应仔细评估；组织学或弹性成像纤维化评估可以改变管理决策。
- 共同决策应结合共病、年龄、HCC家族史和患者偏好，以及新的风险数据。
研究和政策影响
这些结果可以为考虑扩大治疗标准的指南小组提供信息。需要前瞻性研究和随机试验比较在高风险不确定类型中早期抗病毒治疗与观察，以确定在达到经典免疫活跃标准之前进行治疗是否可以减少HCC发生率、改善死亡率并具有成本效益。卫生系统应考虑如何实施细化的风险分层算法，并确保重新分类为高风险的患者能够获得纤维化评估和HCC监测。
结论
黄教授等人提供了令人信服的证据，表明不确定CHB在长期HCC风险方面是异质的。特别是HBeAg阳性且HBV DNA高但ALT低的不确定亚型，其HCC累计发病率和调整后的风险显著高于低风险不确定类型。这些数据支持在不确定类别内的个体化风险分层，并支持考虑对高风险亚组进行早期抗病毒治疗和针对性监测。需要前瞻性试验和指南审议，将这些观察结果转化为实践变化。
精选参考文献
Huang R, Trinh HN, Yasuda S, Chau A, Maeda M, Do AT, Huang DQ, et al. 不同HBV不确定类型在基线和阶段转换中的HCC风险差异。Gut. 2025年10月8日；74(11):1873–1882. doi:10.1136/gutjnl-2025-335033. PMID: 40467102。
Terrault NA, Lok ASF, McMahon BJ, Chang KM, Hwang JP, Jonas MM, Brown RS Jr, et al. 慢性乙型肝炎预防、诊断和治疗的更新：AASLD 2018乙型肝炎指南。Hepatology. 2018;67(4):1560–1599。
欧洲肝病学会. EASL 2017临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理。J Hepatol. 2017;67(2):370–398。
资金来源和试验注册：详见主要手稿中的详细资金来源和队列注册详情。