亮点
• 随机III期DeFi试验的长期（中位33.6个月）随访证实，连续使用尼罗加司他可为成人进展期纤维瘤病患者带来持久获益：中位无进展生存期（PFS）仍未达到，客观缓解率（ORR）为45.7%（32/70）。
• 自主要分析以来，额外获得了部分缓解和完全缓解（各三例），大多数患者继续经历目标病灶缩小。
• 患者报告的结局改善在治疗期间持续存在，治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度随时间减少；仅四名患者因TEAEs在第2年至第4年之间停药。
背景：临床背景与未满足需求
纤维瘤病（又称纤维瘤样纤维肉瘤）是一种罕见的、克隆性的、非转移性软组织肿瘤，其特征是局部侵袭性生长和临床过程多变。由于疼痛、功能障碍和对重要结构的局部侵犯，该病可导致显著的发病率。治疗范式已从常规手术转变为更为保守的策略，包括主动监测、局部治疗和选择性系统治疗，用于有症状或进展期的疾病。
针对进展期纤维瘤病的系统治疗包括激素类药物、非甾体抗炎药、传统细胞毒性化疗和靶向酪氨酸激酶抑制剂；疗效和耐受性各异，长期疾病控制仍然是许多患者的未满足需求。尼罗加司他是一种口服γ分泌酶抑制剂，针对与纤维瘤病生物学相关的通路，在DeFi随机、安慰剂对照III期研究（ClinicalTrials.gov NCT03785964）的早期分析中显示出前景。
研究设计与方法
DeFi试验是一项针对进展期纤维瘤病成人的随机、安慰剂对照III期试验。预设的主要分析显示，与安慰剂相比，尼罗加司他在无进展生存期（PFS）、客观缓解率（根据RECIST v1.1）和患者报告的结局（PROs）方面具有临床意义的改善。本报告描述了随机分配至尼罗加司他组并在最终数据截止日期2024年12月19日进行随访的患者的长期结果，中位（范围）暴露时间为33.6（0.3–61.8）个月。
长期分析中评估的关键预设终点包括根据RECIST v1.1的PFS和ORR、持续的PRO指标和安全性（治疗相关不良事件和停药）。所呈现的疗效和安全性总结反映了超过主要分析区间的持续在研随访。
关键发现
疾病控制和客观缓解的持久性
在延长随访期间（中位暴露时间33.6个月），尼罗加司他治疗组的中位PFS仍未达到。连续使用尼罗加司他治疗长达4年的ORR为45.7%（32/70患者），表明自主要分析以来进一步的活性。自主要分析以来，记录了额外的部分缓解和完全缓解（各三例）。报告强调，大多数患者随着时间的推移进一步减少了目标肿瘤的大小，这不仅反映了缓解的持久性，还表明在相当一部分患者中持续治疗可导致肿瘤退缩。
患者报告的结局
在长期治疗期间，主要分析中观察到的患者报告的结局益处得以持续。虽然报告未详细说明特定工具或变化幅度，但持续的PRO益处在纤维瘤病中具有临床意义，因为疼痛控制、身体功能和生活质量是患者和临床医生在制定治疗决策时的关键结果领域。
安全性和耐受性随时间的变化
治疗相关不良事件早期常见，但随着持续暴露发生率和严重程度降低。重要的是，只有四名患者因TEAEs在第2年至第4年之间停用尼罗加司他，这表明在大多数患者中，长期治疗的耐受性有所改善。长期安全性特征与主要分析一致。
效应量和病程的临床解读
高达4年的ORR为45.7%，使尼罗加司他成为进展期纤维瘤病患者的活性口服治疗选择，具有持久的疾病控制（中位PFS未达到）和许多应答者的持续肿瘤缩小。随着延长暴露，部分缓解和完全缓解的累积表明，持续治疗可以在少数患者中将部分缓解转化为完全缓解，并且一些影像学益处会在长时间治疗间隔内逐渐显现。
专家评论和背景化
机制上，尼罗加司他通过抑制γ分泌酶，调节Notch信号通路及其下游过程，这些过程与纤维瘤病的生物学有关。尽管纤维瘤病最常见的是由Wnt/β-catenin通路（CTNNB1突变）或家族性腺瘤性息肉病中的APC基因改变驱动的，但信号通路之间的相互作用可能促进肿瘤生长，并提供超越直接Wnt靶向的治疗干预机会。
从临床角度来看，DeFi长期数据加强了尼罗加司他作为需要干预的有症状或进展期纤维瘤病患者的疾病修饰系统治疗的理由。高且持久的ORR、随时间进展的肿瘤缩小和持续的PRO改善既解决了客观的疾病控制问题，也解决了以患者为中心的结果问题。
比较考虑
关于纤维瘤病的系统治疗决策是个体化的，需考虑病变位置、症状负担、既往治疗和患者偏好。尼罗加司他与其他系统治疗药物（如TKIs）一起增加了治疗手段；其口服给药和已证明的长期活性是吸引人的属性。直接的头对头比较不可用，因此应谨慎进行跨试验比较。
安全性和生殖健康考虑
作为一类药物，γ分泌酶抑制剂与一系列不良事件有关，需要重点监测，包括胃肠道影响、皮疹以及在早期报告中描述的对卵巢功能和月经周期的影响。长期DeFi发现表明，TEAEs的发生率和严重程度随持续治疗而减少，但临床医生仍需警惕生殖和内分泌影响，对育龄期患者进行咨询，并在适当情况下讨论生育力保护。试验报告指出，第2年至第4年间仅四名患者因TEAEs停药，这是令人放心的，但并不能免除个体化的风险-效益讨论。
局限性和未回答的问题
长期分析提供了宝贵的扩展随访数据，但仍有几个重要问题未解决。首先，中位PFS仍未达到；更长时间的随访和更大的数据集将更好地定义PFS获益的幅度和停药后的持久性。其次，尽管TEAEs总体上随时间减少，但特定不良事件（尤其是生殖内分泌影响）的性质、可逆性和长期后果仍需持续监测和报告。
对特殊人群（例如青少年、孕妇或有显著合并症的患者）的推广受到试验人群特征的限制。最后，最佳治疗持续时间、剂量调整策略以及与其他系统治疗或局部治疗的序贯关系尚未确定，应成为实际研究和临床指南的重点，以支持共同决策。
临床意义和实用建议
对于治疗成人进展期纤维瘤病的临床医生，DeFi长期结果表明，尼罗加司他是有效的、持久的口服治疗选择，可以产生持续的症状和肿瘤控制。实施的实际考虑包括基线咨询可能的不良事件、主动监测（包括对育龄期患者的生殖咨询）和个体化评估治疗目标（症状姑息、肿瘤缩小以促进功能保留手术、长期疾病控制）。
鉴于延长治疗期间持续肿瘤退缩的潜力，临床医生应权衡长期治疗的潜在益处与累积毒性和患者偏好。多学科护理——涉及肿瘤科、外科、放射科、物理治疗科和生殖专科（如适用）——对于最佳管理至关重要。
结论
来自DeFi III期试验的长期随访确认，连续使用尼罗加司他可为成人进展期纤维瘤病患者提供持久的客观缓解、持续的肿瘤缩小和持续的患者报告益处，且对大多数患者而言，安全性特征随时间变得更加有利。这些数据支持尼罗加司他在进展期、有症状纤维瘤病治疗算法中的重要地位，同时强调需要继续长期监测不良事件、澄清最佳治疗持续时间和探索与其他治疗的序贯策略。
资助和ClinicalTrials.gov
长期分析及其详细的资助披露在主要出版物中呈现：Ratan R等，J Clin Oncol. 2025（见下文参考文献）。DeFi试验在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03785964。
参考文献
1) Ratan R, Kasper B, Alcindor T, Schöffski P, van der Graaf WTA, Federman N, Bui NQ, D’Amato G, Riedel RF, Attia S, Chawla S, Lim A, Tumminello B, Oton AB, Chu Y, Zhou S, Gounder M. 尼罗加司他长期连续治疗成人纤维瘤病的疗效和安全性：DeFi试验结果。J Clin Oncol. 2025年12月；43(34):3646-3651. doi: 10.1200/JCO-25-00582. Epub 2025年10月20日。PMID: 41115259；PMCID: PMC12634144。