血锰升高或增加头颈部鳞状细胞癌风险：孟德尔随机化研究新发现

要点

• 遗传预测的较高血锰浓度与口腔鳞状细胞癌（oral cavity squamous cell carcinoma，OCSCC）及HPV阳性口咽鳞状细胞癌（HPV-positive oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC）风险增加相关。
• 本研究采用两样本顺式孟德尔随机化（cis-Mendelian randomization，cis-MR）设计，并利用来自斯堪的纳维亚人群的稳健遗传工具及多祖源癌症数据集开展分析。
• 尽管与HPV阴性OPSCC、下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC）和喉鳞状细胞癌（laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC）的关联方向一致，但均未达到统计学显著性。
• 这些发现提示锰稳态可能是头颈部癌发生中的一种新型环境与代谢因素，并可能为风险分层和预防策略提供依据。

研究背景

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinomas，HNSCC）是一组异质性恶性肿瘤，主要起源于口腔、口咽、下咽和喉部。此类癌症在全球范围内疾病负担沉重，发病率和死亡率均较高。尽管已知吸烟、饮酒以及人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染等危险因素，但越来越多的证据提示，包括微量金属在内的环境暴露也可能影响HNSCC风险。

锰是一种必需微量元素，参与酶功能和抗氧化防御等关键生化过程。然而，锰水平失衡可能通过氧化应激和DNA损伤等机制影响癌变。既往关于血锰与癌症风险关联的流行病学研究，常受混杂因素和反向因果影响所限。因此，亟需阐明异常锰稳态是否在因果上促成头颈部鳞状细胞癌的发生。

研究设计

本研究采用两样本顺式孟德尔随机化（MR）方法，即利用遗传变异推断暴露与疾病结局之间因果关系的一种分析策略，可最大限度减少观察性研究中常见的混杂偏倚。具体而言，研究使用了来自3项全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据集荟萃分析的遗传工具，这些数据集共纳入6,564名斯堪的纳维亚参与者，用于代理遗传预测的血锰浓度。所用工具变量包括2个已知参与调控锰代谢的功能性顺式变异单核苷酸变异（single-nucleotide variants，SNVs）。

结局数据来自一项大型多祖源GWAS荟萃分析，包含38,857名对照和15,638名病例患者，并按肿瘤部位和HPV状态分层：口腔鳞状细胞癌5,596例，HPV阳性口咽鳞状细胞癌2,212例，HPV阴性口咽鳞状细胞癌1,473例，下咽鳞状细胞癌898例，以及喉鳞状细胞癌4,409例。

主要终点为标准化后的遗传预测血锰浓度每增加1个标准差时，各亚型鳞状细胞癌的比值比（odds ratio，OR）。

主要结果

MR分析显示，遗传预测血锰较高与口腔鳞状细胞癌风险增加显著相关，OR为1.25（95%置信区间［CI］：1.10–1.43；P<0.001）。同样，HPV阳性口咽鳞状细胞癌风险亦升高，OR为1.23（95% CI：1.04–1.45；P=0.02）。

HPV阴性口咽鳞状细胞癌（OR 1.20；95% CI：0.95–1.50；P=0.13）、下咽鳞状细胞癌（OR 1.25；95% CI：0.75–2.07；P=0.39）以及喉鳞状细胞癌（OR 1.10；95% CI：0.92–1.32；P=0.28）的关联方向一致，但未达到统计学显著性，这可能反映样本量较小或病因学通路存在差异。

在支持遗传工具变量有效性及因果推断稳健性的敏感性分析后，上述结果仍然存在。研究结果提示，血锰升高是口腔鳞状细胞癌和HPV阳性口咽鳞状细胞癌的特异性危险因素。

专家评述

本研究借助较少受混杂偏倚影响的遗传学方法，揭示了锰代谢与头颈部鳞状细胞癌之间的一种新联系。研究提示，锰不仅是一种必需微量营养素，也可能在某些解剖部位和病因学特征不同的HNSCC亚群中发挥致癌相关作用。

从机制上看，锰可催化活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，进而导致DNA和细胞损伤；这一机制与鳞状细胞癌常发生的黏膜上皮环境密切相关。其与HPV阳性口咽癌更强的关联，也引出了病毒致癌与金属离子稳态之间可能相互作用的有趣问题。

不过，本研究也存在局限性：暴露工具变量主要来自斯堪的纳维亚人群，而病例-对照结局队列为多祖源人群，尽管经过方法学调整，仍可能引入群体分层偏倚。仍需进一步研究以阐明精确的生物学机制，并探讨锰作为可改变危险因素或生物标志物的作用。

结论

这项孟德尔随机化研究为遗传预测血锰升高与口腔及HPV阳性口咽鳞状细胞癌风险增加之间存在因果关联提供了有力证据。研究结果强调了微量金属代谢在头颈部癌症发病机制中的重要性，并提示针对性的预防策略可能具有潜在应用价值，同时也为进一步探讨锰在致癌过程中的作用提供了研究方向。

未来的临床与转化研究应重点验证锰作为生物标志物的可行性、阐明其潜在代谢通路，并评估环境或饮食干预对高风险人群的风险降低作用。

经费与临床试验

原始研究所需经费来自论文所述的学术及政府科研资助。由于本分析属于基于既有全基因组关联数据的遗传流行病学研究，因此不适用临床试验注册。

参考文献

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