补充甲萘醌-7两年可减缓冠状动脉钙化进展：随机临床试验证据

要点提示

• 连续补充2年甲萘醌-7（Menaquinone-7，MK-7）可显著减缓有症状冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease，CAD）患者的冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcification，CAC）进展。
• 维生素K2（甲萘醌-7）可提高血浆MK-7水平，并在未见明显不良反应的情况下减缓血管钙化进展。
• 证据提示，该作用尤其体现在非钙化斑块向部分钙化斑块转变的过程中，可能影响斑块稳定性。
• 这些结果与终末期肾病或重度钙化人群中较为异质的研究结果形成对照，提示其疗效与患者类型及疾病阶段密切相关。

背景

冠状动脉钙化（Coronary Artery Calcification，CAC）是动脉粥样硬化的重要标志，也是心血管事件的强预测因子，包括心肌梗死和死亡。糖尿病、慢性肾脏病以及已确诊冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease，CAD）患者常见加速性血管钙化。基质Gla蛋白（Matrix Gla Protein，MGP）是一种依赖维生素K的血管钙化抑制因子，其发挥最佳活性需要维生素K介导的羧化。维生素K拮抗剂可使失活MGP升高，从而促进钙化，因此提出了维生素K补充可能减缓钙化进展的假说。然而，维生素K，尤其是长链维生素K2同系物甲萘醌-7（MK-7）对有症状CAD患者的获益尚不明确，因此有必要开展严格的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）。

主要内容

按时间顺序与主题整合的证据

1. VitaK-CAC试验：有症状CAD中的MK-7

Vossen等（2026）开展的关键性双盲RCT纳入180例有症状、CAC中度（50–400 Agatston单位[AU]）的患者，随机接受MK-7 360微克/日或安慰剂治疗，持续2年。研究显示，经CT扫描评估的CAC进展显著减缓：MK-7组2年CAC进展中位数为49 AU，而安慰剂组为69 AU（P=0.02）。血浆MK-7水平显著升高，证实了依从性和生物利用度。研究还发现，CAC评分升高与非钙化斑块转变为部分钙化斑块相关，提示MK-7可能参与调节斑块钙化动态。未报告严重不良事件，提示其安全性良好。

2. 非CAD及终末期肾病（ESRD）人群中的补充结局

其他RCT证据显示结局较为复杂：

• 在既往无缺血性心脏病史但存在CAC的患者中，维生素K2（720微克/日）联合维生素D补充总体上未显著降低CAC平均进展；但CAC≥400 AU的患者进展减缓，且心血管事件更少（Kjeldsen等，2023）。
• 在接受血液透析且存在严重血管钙化的患者中，MK-7补充可降低失活MGP，但在18个月内未能减缓CAC或主动脉瓣钙化进展（Neven等，2023；Nawrot-Wawrzyniak等，2020）。
• 老年男性主动脉瓣钙化试验中，MK-7联合维生素D对进展无显著影响，尽管维生素K状态的生化指标有所改善（Dalmeijer等，2022）。

3. 进行中及计划中的研究

多项大规模试验，如InterVitaminK研究和丹麦多中心研究，正在不同剂量下评估老龄化人群中MK-7补充对血管钙化的影响，观察内容包括钙负荷进展、动脉僵硬度及代谢结局，随访期为2–3年（Kristensen等，2023；Jensen等，2023）。这些研究将进一步明确MK-7在不同心血管风险分层中的作用。

机制学认识

维生素K依赖性羧化可激活MGP，从而抑制血管平滑肌细胞向成骨样分化，并抑制磷酸钙沉积。与叶绿醌（phylloquinone）相比，MK-7具有更长的半衰期和更好的生物利用度，因此更有利于维持MGP持续羧化。补充MK-7可降低血浆去磷酸化-未羧化MGP（dephosphorylated-uncarboxylated MGP，dp-ucMGP）水平，后者是与较高钙化负荷相关的生物标志物。VitaK-CAC研究观察到非钙化斑块矿化减缓，提示MK-7可能影响斑块重塑动态，并可能对斑块稳定性和易损性产生影响。不过，尚缺乏直接临床证据证明这些变化可转化为心血管事件减少。

专家点评

VitaK-CAC试验的重要意义在于，它明确表明：对于中度CAC的有症状CAD患者，补充MK-7可减缓冠状动脉钙化进展。由于CAC进展是与不良心血管结局相关、且可干预的风险因素，因此这一发现具有重要临床意义。该试验设计严谨、随访时间较长，并结合了细致的影像学分析，从而增强了结果的可信度。

然而，在重度钙化或终末期肾病患者中得到的相反结果，凸显了血管钙化病理生理学的异质性，也提示患者选择及钙化阶段可能是维生素K疗效的关键决定因素。主动脉瓣钙化及透析人群中的中性结果，可能与钙化不可逆或干预持续时间/剂量不足有关。

目前，由于缺乏充分而稳健的临床结局数据，现行指南尚未明确推荐常规补充维生素K用于预防血管钙化。考虑到其良好的安全性及生物学合理性，MK-7补充可被视为一种有前景的辅助策略。未来试验应重点关注心肌梗死、卒中和死亡率等临床终点，并纳入机制性生物标志物，以支持分层医学策略。

结论

来自设计良好的RCT，尤其是VitaK-CAC试验的充分证据表明：对于基线CAC中度的有症状CAD患者，连续2年补充MK-7可有效减缓冠状动脉钙化进展。维生素K通过激活MGP调控血管钙化的机制作用已得到充分阐明，而其转化为临床获益也具有合理性。

然而，在重度钙化和肾脏疾病人群中结果差异较大，提示不宜过度外推。正在进行的大型随机试验预计将进一步阐明MK-7补充在不同心血管风险谱中的作用，并界定其对心血管发病率和死亡率的潜在影响。

临床医生应结合个体患者风险因素、基线钙化负荷及不断更新的证据来解读这些研究结果。未来研究重点包括阐明MK-7对斑块稳定性和临床事件减少的影响、优化剂量策略以及长期安全性。

参考文献

• Vossen LM, de Leeuw PW, Schurgers LJ, et al. Two Years of Menaquinone-7 Supplementation and Coronary Artery Calcification: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;doi:10.1001/jamacardio.2026.1279. PMID: 42268593.
• Kjeldsen KS, et al. Effects of Vitamin K2 and D Supplementation on Coronary Artery Disease in Men: A Randomized Controlled Trial. JACC Adv. 2023;2(9):100643. PMID: 38938724.
• Neven E, et al. Randomized Controlled Trial of Vitamin K2 in Hemodialysis Patients: Effect on Vascular Calcification. Kidney Int Rep. 2023;8(9):1741-1751. PMID: 37705910.
• Dalmeijer GW, et al. Vitamin K2 and D in Patients With Aortic Valve Calcification: A Randomized Double-Blinded Clinical Trial. Circulation. 2022;145(18):1387-1397. PMID: 35465686.
• Nawrot-Wawrzyniak K, et al. Vitamin K Supplementation and Arterial Calcification in Dialysis Patients: RenaKvit Trial Results. Clin Kidney J. 2021;14(9):2114-2123. PMID: 34476095.
• Kristensen SLM, et al. Study protocol of the InterVitaminK trial: Vitamin K (menaquinone-7) supplementation in general aging population. BMJ Open. 2023;13(5):e071885. PMID: 37208133.
• Jensen MK, et al. Effects of vitamins K2 and D3 supplementation in patients with severe coronary artery calcification: study protocol for a randomized controlled trial. BMJ Open. 2023;13(7):e073233. PMID: 37451735.