Avacincaptad pegol通过保留椭圆带，有效减缓地理萎缩中的光感受器丢失

重点提示

• 通过谱域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）测量的椭圆带（ellipsoid zone，EZ）完整性，是地理萎缩（geographic atrophy，GA）中评估光感受器健康状况的关键生物标志物。
• 基线EZ衰减越明显，与GA病灶增长越快相关，进一步证实EZ相关指标可作为年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）进展的预测因子。
• Avacincaptad pegol（ACP）作为补体C5抑制剂，与假治疗相比，可在12个月内显著减缓EZ总衰减和部分EZ衰减。
• EZ完整性指标可用于指导GA进展高风险患者的早期治疗干预策略。

研究背景

地理萎缩（GA）是年龄相关性黄斑变性（AMD）的一种晚期、可导致显著视功能损害的类型，其特征为视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）进行性丧失以及光感受器退变。光感受器细胞完整性与视功能保留直接相关，因此，对可由谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）检出的外层视网膜高反射带——椭圆带（EZ）连续性的评估，是一项重要的影像学生物标志物。近年来，随着补体通路抑制治疗的发展，avacincaptad pegol（ACP）等药物被视为减缓GA进展的潜在治疗选择。然而，补体抑制对反映光感受器活性的EZ完整性的影响，尚缺乏充分研究。本事后分析旨在明确EZ完整性作为光感受器健康替代指标的临床意义，并评估ACP在特征明确的临床试验队列中对EZ保留的作用。

研究设计

本分析整合了Ⅱ/Ⅲ期GATHER1和Ⅲ期GATHER2随机临床试验的数据，共纳入624只眼（ACP 2 mg治疗292只眼，假治疗对照332只眼），患者年龄均≥50岁，且为非中心累及型GA。研究结局包括：基于SD-OCT图像高级多层分割技术评估EZ完整性，重点关注EZ总衰减（EZ至RPE厚度为0 µm，提示完全丧失）和部分EZ衰减（EZ-RPE厚度≤20 µm，提示退变）。GA病灶生长通过眼底自发荧光成像在12个月内进行量化。主要研究目的为：（1）在假治疗眼中分析基线EZ完整性指标与GA自然病程进展之间的相关性；（2）比较avacincaptad pegol治疗与假治疗对EZ衰减进展的影响。

主要发现

在假治疗患者中，基线EZ衰减与GA进展呈显著相关。按EZ总衰减或部分EZ衰减分位数分层后，EZ衰减程度更高的眼，其GA病灶增长更明显，EZ恶化也更快。具体而言，基线EZ丧失更广泛的眼在12个月内表现出更快的光感受器退变，进一步证明EZ指标具有较强的预后价值。

avacincaptad pegol治疗可使EZ丧失显著减缓。与假治疗眼相比，EZ总衰减的平均增长降低19.5%（P=0.0009），提示其对完全性光感受器丧失具有有意义的保护作用。更为显著的是，部分EZ衰减进展降低55.3%（P<0.0001），提示其能够明显保留原本可能进一步退变的脆弱光感受器区域。

上述作用在合并分析的试验数据中保持一致，强调了ACP在保护光感受器结构方面疗效的可重复性。鉴于EZ完整性与视功能密切相关，这些结果提示，通过ACP进行补体抑制带来的获益，不仅体现在减少GA病灶面积，还包括促进光感受器存活。

专家点评

长期以来，椭圆带保留一直被认为是AMD功能性视力的重要相关指标。本分析有力地表明，EZ衰减指标不仅是影像学终点，也是疾病进展的预后指标。研究进一步证实，针对补体级联反应——尤其是C5成分——并采用avacincaptad pegol治疗，可对光感受器产生细胞保护作用，并可能转化为临床视功能获益。

但需指出，本分析为事后分析，且合并了两项独立试验的数据，可能引入异质性。仍需更长期的功能结局和安全性数据，尤其是超过12个月的随访结果。此外，尽管EZ指标可较为直观地反映光感受器状态，但若与微视野检查或视力等功能学检测结合，可进一步验证其临床相关性。

从生物学角度看，补体级联反应参与AMD发病机制已得到充分证实，补体激活与慢性炎症及视网膜细胞死亡密切相关。通过抑制C5，ACP可能减少下游膜攻击复合物形成和神经炎症，从而抑制GA中光感受器破坏。

结论

来自GATHER1和GATHER2试验的这项事后分析强调了椭圆带完整性在地理萎缩进展中的重要预后价值。Avacincaptad pegol治疗可明确减缓EZ退变，可能有助于保留光感受器功能并延缓视力下降。通过高级SD-OCT成像评估EZ，应被视为AMD风险分层和治疗反应监测的重要生物标志物。这些发现进一步支持补体抑制作为GA的可行治疗途径，并提示对于已出现EZ衰减的患者，应尽早干预以优化临床结局。

资金支持与临床试验注册

原始临床试验由GATHER研究的资助方支持。试验注册的完整信息可在 clinicaltrials.gov 上查阅，检索GATHER1和GATHER2相关登记号即可。

参考文献

1. Ehlers JP et al. Avacincaptad Pegol Slows Progressive Ellipsoid Zone Degradation/Loss in Eyes With Geographic Atrophy. Ophthalmology. 2026 Jun 30; PMID:42379522.
2. Jaffe GJ, et al. Complement 5 Inhibitor Avacincaptad Pegol for Geographic Atrophy Secondary to AMD: GATHER Phase 3 Trial Results. Ophthalmology. 2023.
3. Sadda SR, et al. The role of ellipsoid zone integrity in retinal degenerative diseases. Prog Retin Eye Res. 2021;
4. Holz FG, et al. Geographic Atrophy: Clinical Characteristics and Role of Imaging Biomarkers. Am J Ophthalmol. 2018.