刺激性促甲状腺素受体抗体促进成纤维细胞TSHR与IGF-1R表达：揭秘甲状腺眼病的发病机制

研究亮点

刺激性促甲状腺素受体抗体（thyrotropin receptor antibodies，TSHR antibodies）可上调成纤维细胞表面的促甲状腺素受体（TSH receptor，TSHR）和胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）表达，而这两类细胞是甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）的关键参与者。该效应主要通过受体回收而非基因转录增加介导，并可通过阻断内吞作用加以抑制，提示了潜在的治疗途径。

研究背景

甲状腺眼病（TED）是一种复杂的自身免疫性疾病，累及眶后组织，可导致炎症、纤维化以及外观明显的眼球突出。其发病机制的核心是针对眶内成纤维细胞表面促甲状腺素受体（TSHR）的自身抗体。近来的证据提示，胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）信号与TSHR激活具有协同作用，可进一步加重TED中的组织重塑和炎症。然而，刺激性TSHR自身抗体如何调节受体表达，尤其是在成纤维细胞中，相关机制仍未完全阐明。明确这些过程具有重要临床意义，因为这有助于为TED中靶向受体表达和信号传导的治疗策略提供依据。

研究设计

本研究采用体外细胞模型，包括小鼠3T3-L1成纤维细胞和人眶成纤维细胞，以评估TSH及刺激性TSHR抗体对受体表达的影响。研究使用了一种新型铰链区单克隆抗体（MC-1），该抗体可与TSHR结合而不干扰激素或自身抗体的相互作用，从而更准确地定量受体表达。

主要方法包括：采用重组TSH和刺激性TSHR抗体M22进行剂量依赖性处理；通过流式细胞术和实时荧光定量聚合酶链反应（real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）测定TSHR和IGF-1R表达；通过Oil Red O染色确认3T3-L1成纤维细胞分化；以及进行药理学抑制实验以解析潜在机制，具体包括阻断蛋白合成和内吞作用。分子动力学模拟用于评估在MC-1存在时TSHR结合位点的可及性。

主要发现

TSHR和IGF-1R表达呈剂量依赖性上调

TSH暴露可显著、剂量依赖性地增加MC-1结合所检测到的成纤维细胞表面TSHR表达。与之相应，IGF-1R表达也以平行的剂量依赖性方式上调。使用刺激性TSHR抗体M22处理可复制上述效应，TSHR和IGF-1R表达均在处理后约48小时达到峰值。

受体上调的机制

与预期不同，RT-qPCR分析未显示TSHR或IGF-1R mRNA有显著转录上调，提示受体水平升高源于转录后过程。抑制蛋白合成并未降低受体诱导，进一步支持这一非转录机制。

关键的是，药理学抑制内吞作用可明显减弱两种受体的增强表达。这些发现提示，受体由细胞内区室回收到细胞表面是导致受体可及性增加的主要机制，而非新受体生物合成。

对受体复合体形成的意义

TSHR与IGF-1R的同步上调与既往报道的二者物理及功能性受体复合体形成相一致。该受体协同作用可能是TED中观察到的眶后叠加性信号传导的基础，从而放大致病性成纤维细胞激活。

专家点评

这些观察结果为TED中自身抗体介导的受体调控提供了重要机制学依据。研究表明，刺激性TSHR抗体不仅能够激活受体，还可促进其回收及表面表达，从而揭示了疾病发病机制中一个此前未被充分重视的环节。

靶向受体回收和内吞通路，可能成为减弱眶内成纤维细胞中异常TSHR和IGF-1R信号传导的一种新型治疗策略。这一思路可与现有治疗互补，例如用于TED的IGF-1R阻断抗体（如teprotumumab），其作用在于降低受体可及性及下游信号传导。

然而，向临床应用转化仍需在体内进一步验证这些机制，并评估内吞抑制剂在相关组织中的安全性。此外，未观察到转录水平变化这一结果，也提示需要进一步探讨受体回收过程中涉及的细胞内转运通路及分子参与者。

结论

刺激性促甲状腺激素受体自身抗体主要通过受体回收机制增强成纤维细胞表面TSHR和IGF-1R表达。这种双受体上调促进了与甲状腺眼病发病相关的叠加性信号传导。抑制内吞作用可有效降低受体表达，提示了有前景的治疗靶点。这些发现加深了对TED分子病理机制的认识，并提示了改善患者预后的新型干预策略。

资金与临床试验

该研究发表于美国甲状腺协会期刊；原始文献未提供具体资助信息和临床试验注册详情。

参考文献

• Xiang P, Mezei M, Latif R, Davies TF. Stimulating Thyrotropin Receptor Antibodies Enhance the Expression of Both Thyrotropin Receptors and Insulin-Like Growth Factor 1 Receptors in Fibroblasts. Thyroid. 2026 Jun 30; PMID: 42374926. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42374926/
• Douglas RS. Teprotumumab, signaling pathways, and thyroid eye disease: an emerging therapeutic paradigm. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(7):2237-2239.
• Smith TJ. Insulin-like growth factor-I receptor signaling and its therapeutic inhibition in thyroid-associated ophthalmopathy. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(6):2273-2284.