揭开未分类肺动脉高压的表型：隐藏的射血分数保留性心力衰竭早期谱系

要点

1. 未分类肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）约影响 7.8% 接受肺血管评估的有症状患者，其特点常为静息状态下肺血管阻力和楔压正常。
2. 深入表型分析显示，未分类 PH 主要代表早期、亚临床的射血分数保留性心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），其发生与左心重构及代谢功能障碍相关。
3. 动态运动负荷右心导管检查可揭示肺动脉楔压升高，从而在超过半数未分类 PH 患者中发现未被诊断的 HFpEF。
4. 代谢组学分析显示，未分类 PH 患者甘氨酸相关代谢物水平降低，提示代谢改变与疾病病理生理及潜在治疗靶点相关。

研究背景

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是一种异质性综合征，其特征为肺动脉压升高，通常继发于影响肺血管或左心的疾病。经典 PH 的定义依赖于静息状态下肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）和肺动脉楔压（pulmonary artery wedge pressure，PAWP）升高，而一部分有症状患者在静息血流动力学正常的情况下仍表现为肺动脉压升高，这类情况被称为未分类 PH。这些患者既不具有肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）所见的典型血管阻力升高，也无传统上与 PH 相关的明确左心病变。既往假说认为，肺血流增加（如先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）所致）可能是该病状态的基础。然而，其更广泛的临床意义、表型特征及潜在病理生理机制仍未被充分阐明，给诊断和管理策略带来困难。

研究设计

本研究利用 PVDOMICS（Pulmonary Vascular Disease Phenomics）队列数据，共纳入 1046 名参与者，包括无 PH 个体及未分类 PH 个体。研究将动态右心导管检查方案与全面的经肺代谢组学分析相结合，以刻画疾病表型。为验证研究结果，另一独立队列的 1202 名个体接受了运动负荷右心导管检查，以评估应激状态下的血流动力学反应。探索性分析进一步考察了在肺血流改变较常见的两类临床人群中未分类 PH 的患病率：成人先天性心脏病（n=1005）和高心排出量心力衰竭（n=159）。比较评估包括临床指标、心脏重构参数、生物标志物谱、运动能力以及生活质量评估。

主要发现

患病率
在 PVDOMICS 队列和验证队列合并分析中，未分类 PH 的患病率为 7.8%（175/2248），与成人先天性心脏病中观察到的 6.6% 接近，但显著低于高心排出量心力衰竭中的 14.5%（p=0.006），提示该表型在多种心脏疾病中均有较为明显的存在。

血流贡献
与将肺血流增加视为主要驱动因素的假说相反，只有少数未分类 PH 患者表现出血流增加：PVDOMICS 队列为 28%，验证队列为 11%。这提示该组肺动脉压力升高并不能主要用单纯血流动力学变化来解释。

表型特征
与无 PH 受试者相比，未分类 PH 个体表现出更明显的肥胖程度，并具有更高的 HFpEF 相关风险评分，包括年龄较大和体重指数较高。值得注意的是，左心重构标志物——如心房增大和左心室结构改变——更为显著。心律失常负担也更高，表现为房颤（atrial fibrillation，AF）概率评分升高，进一步强化了左心疾病与未分类 PH 之间的联系。

代谢组学分析
代谢组学分析显示，未分类 PH 组甘氨酸相关代谢物水平较低，提示氨基酸代谢受损及更广泛的代谢功能障碍。甘氨酸是心血管和内皮功能的重要组成部分，其缺乏可能通过氧化应激和血管稳态受损参与病理生理过程。

功能与生活质量指标
与健康对照相比，未分类 PH 患者的运动能力下降，生活质量受损。这些功能缺陷与静息血流动力学正常背景下出现的早期心力衰竭表现一致。

血流动力学启示
静息状态下导管检查显示，与无 PH 相比，未分类 PH 的 PAWP、PVR 及肺动脉顺应性存在轻微异常。运动诱发试验发现，59% 的未分类 PH 患者在活动时出现 PAWP 异常升高，符合隐匿性 HFpEF 的特征。该动态评估对于揭示静息状态下并不明显的左心功能异常至关重要。

专家点评

这些结果强调，未分类 PH 很可能代表 HFpEF 的早期或亚临床阶段，其核心特征为左心重构和代谢失调。动态运动负荷右心导管检查在揭示潜在的左心充盈压升高方面具有关键作用。这一发现超越了传统 PH 分类框架，将代谢和血流动力学层面的细微变化纳入考量，从而有助于理解病理生理并指导治疗策略。

本研究的局限性包括队列的观察性设计以及可能存在的转诊偏倚。代谢组学结果虽然具有启发性，但仍需在后续机制研究和纵向研究中进一步验证。尽管如此，本研究提供了一个稳健的表型框架，可帮助临床医生在原因不明的肺动脉高压表现中考虑早期 HFpEF 的可能。

结论

未分类肺动脉高压最常反映的是与早期 HFpEF 一致的亚临床左心及代谢功能障碍，而非孤立性肺血管疾病或单纯肺血流增多状态。结合运动试验的动态右心导管检查是揭示该人群隐匿性 HFpEF 的有价值诊断工具，可支持及时启动针对 HFpEF 病理生物学的循证治疗。整合甘氨酸代谢物等代谢生物标志物，有望为机制认识提升和个体化治疗策略提供新的路径。总体而言，这些进展可改善此类复杂疾病患者的症状控制、运动耐量和生活质量。

资金来源与临床试验注册

本研究在 PVDOMICS 研究框架下开展。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT02980887。

参考文献

1. Reddy YNV, Frantz RP, Egbe AC, et al. Phenotypic Characterization of Unclassified Pulmonary Hypertension. Circulation: Heart Failure. 2026 Jun 19:e014480. PMID: 42318624.
2. Borlaug BA, Reddy YNV. Pulmonary Hypertension Due to Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: Paradigms and Pitfalls. Circulation. 2019;139(21):2727-2742.
3. Guazzi M, Borlaug BA. Pulmonary hypertension due to left heart disease. Circulation. 2012;126(8):975-990.
4. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults. Journal of the American Society of Echocardiography. 2010;23(7):685-713.
5. Westermann D, Kasner M, Steendijk P, et al. Role of left ventricular stiffness and reserve in exercise capacity and pulmonary hypertension in HFpEF. Circulation Heart Failure. 2011;4(6):883-891.