短期睾酮替代治疗改善了根治性前列腺切除术后无生化复发的前列腺癌幸存者的性功能和身体功能

结构概览

亮点

背景与未满足的临床需求

研究设计与方法

关键结果

临床解读

局限性和推广性

实践与研究意义

资金来源与试验注册

参考文献

亮点

在一项随机、安慰剂对照、双盲2期试验中，12周的睾酮环戊丙酸酯治疗改善了根治性前列腺切除术后有低睾酮症状的前列腺癌幸存者的性活动。

睾酮治疗还改善了性欲、负面情绪、身体组成、负重爬楼功率和峰值有氧表现，而勃起功能没有显著变化。

两组中均无参与者在12周干预期内发展为生化复发，定义为PSA 0.2 ng/mL或更高。

这些发现具有临床挑衅性，但应视为概念验证。该试验规模不够大，持续时间也不够长，无法确定长期肿瘤安全性。

背景与未满足的临床需求

睾酮替代治疗在前列腺癌幸存者护理中一直占据着困难的位置。一方面，低睾酮症状在老年男性中很常见，可显著影响性欲、精力、情绪、身体组成、运动能力和整体生活质量。另一方面，睾酮通常通过前列腺癌生物学的视角来看待，许多医生由于担心刺激残留恶性细胞而不愿意为有前列腺癌病史的男性开具睾酮处方。

这种紧张关系对于接受根治性前列腺切除术并随后实现持久生化缓解的低风险、局限性前列腺癌患者尤其相关。这些患者在接受治疗后可能生活多年或数十年。其中一部分人会发展或继续经历生化低睾酮，表现为性欲减退、勃起困难、疲劳和幸福感下降等症状。然而，指南建议一直保持谨慎，主要是因为缺乏随机试验数据。大多数可用证据由回顾性系列、小样本前瞻性队列和专家意见组成。

Bhasin等人的试验直接解决了这一证据缺口。研究人员不是问睾酮在前列腺癌后是否普遍安全，而是研究了一个高度选择的人群：患有局限性、低分级疾病的男性，接受过根治性前列腺切除术，PSA至少2年不可检测，并且有记录的低睾酮症状。这种狭窄的设计很重要，因为它使科学问题与一种现实的临床情景相一致，在这种情况下，治疗的潜在生活质量益处可能证明重新评估长期假设是合理的。

研究设计与方法

这是一项在2家学术医疗中心进行的随机、安慰剂对照、双盲、平行组2期临床试验。年龄40岁及以上的男性如果之前因局限性、低分级前列腺癌接受过根治性前列腺切除术，特别是Gleason评分6（3+3）或7（3+4），PSA至少2年不可检测，且平均2次睾酮值低于275 ng/dL并伴有低睾酮症状，如性欲减退、勃起功能障碍或疲劳，则符合资格。

参与者通过隐蔽分块随机分配，按年龄组（40至60岁或大于60岁）和磷酸二酯酶-5抑制剂使用情况进行分层。干预措施为每周一次肌肉注射100 mg睾酮环戊丙酸酯，为期12周，与相同时间表的安慰剂注射进行比较。

第一名参与者于2019年5月13日随机分组，最后一名参与者于2025年5月16日完成研究访问。共有136名男性进行了随机分组，其中68名被分配到睾酮环戊丙酸酯组，68名被分配到安慰剂组。总体上，125名完成了研究。

主要疗效终点是性活动。次要终点包括性欲、勃起功能、幸福感、身体组成、有氧能力和身体功能。预设的安全性终点是生化复发，定义为PSA 0.2 ng/mL或更高。

试验设计值得强调，原因有几点。首先，安慰剂对照和盲法减少了期望效应，这对于研究性欲、疲劳和主观幸福感等症状特别重要。其次，按年龄和PDE5抑制剂使用情况分层有助于限制性功能结果中的混杂因素。第三，通过关注手术后至少2年PSA不可检测的男性，研究人员丰富了一个短期内复发风险较低的人群，这是进行第一次伦理上可接受的试验所必需的。

关键结果

基线特征

基线时各组平衡良好。平均年龄为68.6岁，标准差为6.5岁。52名参与者（38%）患有Gleason 6疾病，84名（62%）患有Gleason 7疾病。这一分布反映了常见的术后生存者人群，而不仅仅是超低风险队列。

主要疗效结局：性活动

主要终点支持睾酮治疗。调整PDE5抑制剂使用和年龄后，睾酮环戊丙酸酯显著增加了性活动。组间差异为每天0.91次事件，95%置信区间为0.56至1.26，P值小于0.001。

这是一个有意义的信号。在低睾酮研究中，实验室睾酮值的改善并不总是转化为实际行为的变化。在这里，主要终点捕捉到了功能性的实际体验，而不仅仅是一个生物标志物。这一区别增强了发现的临床相关性。

次要性与心理社会结局

睾酮治疗相比安慰剂改善了性欲。它还改善了一种前列腺癌生活质量测量中的性领域得分，并比安慰剂更多地减少了负面情绪。这些发现表明，益处不仅限于性频率本身，还包括对患者通常最关心的动机和情感维度的影响。

然而，勃起功能没有显著变化。这是临床上可以理解的。根治性前列腺切除术后的勃起功能障碍通常是多因素的，往往主要源于神经血管原因。即使睾酮改善了性欲和整体性参与度，也可能无法克服术后结构或神经相关的限制，尤其是在仅12周的时间内。这是一个有用的咨询点：在这个人群中，睾酮可能改善性欲和性活动，但不一定恢复勃起机制。

身体组成与身体表现

除了性结局外，睾酮治疗还改善了身体组成、负重爬楼功率和峰值有氧表现（以VO2峰值测量）。这些效果拓宽了治疗的潜在相关性，因为低睾酮症状通常表现为全身综合征，而不仅仅是纯粹的性投诉。体力功能和有氧能力的提高对于老年癌症幸存者可能尤为重要，因为在这些人群中，肌肉减少症、疲劳和运动耐力下降可能会加速功能衰退。

尽管摘要未提供所有次要终点的数值效应大小，但身体组成和表现指标的方向一致性支持了生物学上连贯的治疗效果。已知睾酮会影响低睾酮男性的瘦体重、肌肉表现和运动能力，这里观察到的结果与这种机制预期相符。

安全性：生化复发

两组均无参与者在试验期间出现生化复发。这被定义为PSA 0.2 ng/mL或更高。这一结果将自然吸引最大的关注，因为安全性问题是更广泛临床接受睾酮治疗后前列腺癌治疗的主要障碍。

不过，安全性结果必须谨慎解释。12周内136名随机参与者的零事件结果在短期内令人放心，但这并不能建立长期肿瘤安全性。生化复发可能在手术后几年发生，该试验明确不是为了检测临床复发、转移、癌症特异性死亡率或总生存率的差异而设计或有足够的统计功效。

临床解读

这项研究之所以重要，是因为它用随机证据取代了以前以回顾性安慰和理论关注为主的领域的猜测。结果支持这样一种观点，即在经过精心选择的低分级前列腺癌成功接受根治性前列腺切除术且PSA持续不可检测的男性中，短期睾酮替代可以改善症状和功能，而不会立即出现PSA信号。

该研究还符合进化的生物学思维。传统的担忧是，任何睾酮水平的增加都必然会刺激前列腺癌的增长，但饱和模型对此提出了挑战，该模型提出，一旦雄激素受体充分占据，前列腺组织对雄激素的反应就会趋于平稳。虽然该模型仍有争议，不应过度延伸，但它提供了一个框架，有助于解释为什么从低睾酮恢复到生理范围内的睾酮可能不会在所有情况下必然导致侵略性的前列腺刺激。

对于临床医生来说，主要信息并不是说睾酮现在在任何前列腺癌后都是普遍安全的。相反，对于高度选择的根治性前列腺切除术后幸存者，如果他们患有低风险疾病、持续的生化缓解和临床上显著的低睾酮症状，那么全面禁止睾酮治疗的理由越来越难以成立。共同决策仍然是必不可少的。患者应该被告知，症状改善似乎是真实的，但长期癌症安全性仍然不确定。

勃起功能无改善也是有指导意义的。考虑前列腺切除术后治疗的男性不应该被告知睾酮会逆转手术相关的勃起功能障碍。更现实的目标包括改善性欲、更大的性参与、更好的情绪、改善的精力或身体表现以及有利的身体组成变化。对于持续存在勃起功能障碍的男性，仍可能需要同时采取PDE5抑制剂、真空勃起装置、阴茎内注射疗法或阴茎康复等策略。

局限性和推广性

局限性很大，应该限制任何解释。

首先，随访时间短。12周足以证明概念上的疗效信号，但不足以提供肿瘤学上的安慰。前列腺癌复发风险是在几年而不是几个月内展开的。

其次，样本量较小。即使没有观察到生化复发，该试验也不能排除罕见或延迟事件的重要增加。

第三，研究人群高度选择。这些发现不适用于高分级前列腺癌患者、接受放射治疗的患者、接受过雄激素剥夺治疗的患者或根治性前列腺切除术后PSA未持续不可检测的患者。作者明确指出了这些界限。

第四，干预措施是每周100 mg固定剂量的肌肉注射睾酮环戊丙酸酯。这些结果不应自动推广到其他制剂、给药方案或治疗持续时间。

第五，摘要未详细说明超出生化复发之外的不良事件。任何真实世界治疗项目中都需要关注更广泛的睾酮安全性考虑，包括红细胞增多症、液体潴留、睡眠呼吸暂停加重或心血管事件，特别是在老年男性中。

最后，主要终点虽然具有临床意义，但集中在相对较短时期的性活动上。需要更长时间的研究来确定益处是否持续、治疗满意度是否保持较高，以及症状改善是否证明持续监测负担和不确定的长期风险是合理的。

实践与研究的意义

该试验最好被视为更大、更长期安全性和有效性项目的合理起点。它建立了可行性，提供了症状改善的信号，并表明进行更明确的试验在伦理和科学上是正当的。

在当前实践中，该研究可能会鼓励有经验的医生在根治性前列腺切除术后考虑在个别病例中使用睾酮治疗，但前提是仔细选择患者、明确讨论证据缺口，并密切监测PSA。它不应用于支持无差别开处方。

未来的研究应解决几个未回答的问题。更长时间的随访对于评估生化复发轨迹、影像学复发、转移和生存至关重要。应研究更广泛的人群，同时尊重风险分层。跨睾酮制剂的比较数据将是有帮助的。确定哪些症状领域预测最大受益也很重要，以及基线因素（如前列腺切除术后时间、神经保留状态、肥胖或低睾酮严重程度）是否影响反应。

从生存角度来看，该研究还强调了一个重要的原则：癌症治愈和症状恢复不是一回事。随着越来越多的男性在局部前列腺癌治疗后长期生活，生存护理必须以同样的认真态度对待内分泌、性、代谢和功能结果，就像对待复发监测一样。

资金来源与试验注册

ClinicalTrials.gov标识符：NCT03716739。

提供的摘要未指定资金细节。读者应查阅完整的JAMA Internal Medicine出版物以获取资金来源、赞助商角色、利益冲突披露和协议细节。

结论

对于接受根治性前列腺切除术治疗局限性、低分级前列腺癌且PSA至少2年不可检测的低睾酮症状男性，12周的睾酮环戊丙酸酯治疗相比安慰剂改善了性活动、性欲、情绪相关结果、身体组成、身体功能和有氧表现。研究期间未发生生化复发。

这些发现具有临床重要性，因为它们用随机证据挑战了长期存在的治疗禁忌。同时，它们应按照研究者所期望的方式进行解释：作为概念验证，而不是对长期癌症安全性的最终保证。该研究推动了领域的发展，但并没有结束讨论。目前，根治性前列腺切除术后的睾酮治疗仍然是一个需要仔细选择、知情同意和密切监测的高度个体化决定。

参考文献

1. Bhasin S, Burnett AL, Gagliano-Jucá T, Storer TW, Reid KF, Shang YV, Privat F, Chandra MS, Weiss M, Memish-Beleva Y, Lam H, Kibel AS, Pencina KM. 睾酮治疗前列腺癌幸存者的低睾酮症状：一项随机临床试验。JAMA Internal Medicine. 2026-05-11. PMID: 42113507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42113507/

2. Mulhall JP, Trost LW, Brannigan RE, et al. 低睾酮的评估与管理：美国泌尿协会指南。Journal of Urology. 2018;200(2):423-432.

3. Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR, et al. 低睾酮男性的睾酮治疗：内分泌学会临床实践指南。Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2018;103(5):1715-1744.

4. Morgentaler A, Traish AM. 转变睾酮与前列腺癌的范式：饱和模型及其雄激素依赖性生长的极限。European Urology. 2009;55(2):310-320.