Zetomipzomib 为难治性自身免疫性肝炎带来新希望：PORTOLA 2a 期研究解读

研究亮点

• Zetomipzomib作为一种选择性免疫蛋白酶体抑制剂，在一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期试验（PORTOLA）中用于评估标准治疗下仍存在活动性疾病的自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）患者。
• 至第24周，zetomipzomib组的完全生物化学缓解（complete biochemical remission，CR）率在数值上高于安慰剂组，并表现出有临床意义的激素减量（steroid-sparing）作用。
• 安全性数据显示，注射部位反应和全身性反应较为常见，停药人数较少；未报告与研究药物相关的严重不良事件（adverse events，AEs）。
• 这些数据支持在更大规模、对照研究中进一步评估zetomipzomib，以弥补难治性AIH治疗中的未满足临床需求。

研究背景

自身免疫性肝炎（Autoimmune Hepatitis，AIH）是一种慢性炎症性肝病，其特征为免疫介导的肝细胞破坏。该病通常需要长期免疫抑制治疗，主要为糖皮质激素，而这类治疗可伴随显著不良反应。尽管已有糖皮质激素和硫唑嘌呤等治疗手段，仍有部分患者表现为难治性疾病或频繁复发，这凸显了对有效、可减轻激素依赖药物的迫切临床需求。

Zetomipzomib是一种新型选择性免疫蛋白酶体抑制剂，可通过调节参与抗原呈递和炎性细胞因子生成的蛋白酶体降解过程，靶向与AIH发病机制密切相关的免疫细胞通路。基于这一机制，zetomipzomib有望在改善疾病控制的同时减少对激素的依赖。

研究设计

PORTOLA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2a期临床试验，在美国24个中心开展。研究纳入已诊断AIH且在至少3个月标准治疗后仍存在活动性疾病，或在缓解后出现疾病发作（flare）的成人患者。

参与者被随机分配接受每周一次皮下注射zetomipzomib 60 mg或安慰剂，治疗24周。完成后，符合条件的参与者可进入为期24周的开放标签延长期（open-label extension，OLE）继续接受zetomipzomib治疗。主要疗效终点为第24周达到完全生物化学缓解（CR），定义为肝酶（丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）恢复正常、若基线升高则IgG水平恢复正常，以及糖皮质激素剂量维持在基线剂量或以下。

疗效分析基于全分析集（full analysis set，FAS）以及按意向治疗（intention-to-treat，ITT）原则分析的激素相关亚组。安全性评估包括不良事件（AEs）的发生率、严重程度及因果关系判定。

主要结果

2023年4月至2024年7月，共随机分配24例参与者；其中23例（zetomipzomib组16例，安慰剂组7例）纳入FAS。

至第24周，zetomipzomib组有50.0%的参与者达到CR，而安慰剂组为42.9%，差异为7.1%（95%置信区间[CI]：-38.5～48.3）；由于样本量较小，该差异未达到统计学显著性。

值得注意的是，zetomipzomib组中有37.5%的参与者在糖皮质激素成功减量至≤5 mg/日的同时达到CR，而安慰剂组为14.3%。在ITT激素相关亚组（n=21）中，zetomipzomib组CR发生率为57.1%，安慰剂组为28.6%，差异为28.6%（95% CI：-20.2～65.4）。仅zetomipzomib受试者在将激素减量至≤5 mg/日的同时达到CR（42.9%），提示其具有激素减量潜力。

安全性方面，最常见的不良事件包括注射部位反应（zetomipzomib组93.8%，安慰剂组57.1%）和全身性注射反应（75% vs. 14.3%）。zetomipzomib组有3例参与者（18.8%）因AEs停药。严重AEs发生于zetomipzomib组2例和安慰剂组1例，但均未被认为与研究药物相关。开放标签延长期的安全性特征一致，未出现新的安全性信号或严重AEs。

专家点评

PORTOLA试验为zetomipzomib在标准治疗难治的复杂AIH人群中的安全性、耐受性及初步疗效提供了重要的概念验证。尽管样本量有限，难以得出确定性的统计学结论，但其临床获益信号，尤其是在减少激素使用方面，仍令人鼓舞。

从机制角度看，抑制免疫蛋白酶体可调节在AIH发病中至关重要的抗原呈递和炎性细胞因子通路。该生物学合理性进一步支持了观察到的临床结果，并为继续研究提供依据。

本研究的局限性包括样本量小和研究持续时间短，这限制了对长期疗效和安全性的评估，尤其是潜在免疫抑制相关不良反应。仍需更大规模、随访更长的3期试验来验证这些结果，并明确zetomipzomib在AIH治疗路径中的定位。

如果未来证实有效，将zetomipzomib纳入临床实践可能有助于减少累计糖皮质激素暴露及相关发病风险，从而显著改善难治性AIH的管理。

结论

在标准治疗反应不佳且疾病活动的AIH人群中，zetomipzomib较安慰剂显示出数值上更高的完全生物化学缓解率。其在不影响疾病控制的情况下促进有意义的糖皮质激素减量的能力值得关注。现有安全性数据提示其耐受性总体可控。

这些发现支持开展更大规模的随机临床试验，以更全面地明确zetomipzomib的疗效和安全性，并为这一难治性自身免疫性肝病拓展治疗选择。

资助与临床试验注册

本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT05569759。摘要中未明确提供资助信息，但预计符合2a期试验常见的产业界与学术界合作规范。

参考文献

1. Lammert CS, Weinberg EM, Sclair SN, et al. Safety and efficacy of zetomipzomib in relapsed or insufficiently responding autoimmune hepatitis: Results from the randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2a PORTOLA study and open-label extension. Hepatology (Baltimore, Md.). 2026 Aug 26. PMID: 42770396.

2. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology. 2010;51(6):2193-2213.

3. Krol MP, Ten Kate FJW, Jansen PLM. Emerging Regulatory Approaches and Therapies in Autoimmune Hepatitis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020;13(6):625-634.