亮点
– 每周一次的Navepegritide在52周时与安慰剂相比，显著增加了年化生长速度（最小二乘均值差异 1.49 cm/年；95% CI, 1.05–1.93；P < .001），受试者为基因确诊的肢端肥大症儿童。
– 治疗与肢体排列（胫股角、机械轴偏差、腓骨:胫骨长度比）和年龄适当的体力功能评分的可测量改善相关。
– 52周的安全性良好：无治疗相关的严重不良事件，无死亡，注射部位反应率低，未报告症状性低血压或骨折。
背景：临床背景和未满足的需求
肢端肥大症是最常见的导致不成比例矮小身材的骨骼发育不良。它是由FGFR3中的反复出现的功能获得性变异引起的，这些变异限制了软骨内骨生长，并且还导致多系统疾病，包括脊柱狭窄、枕骨大孔狭窄、阻塞性和中枢性睡眠呼吸障碍、肢体与躯干比例不成比例、骨科畸形以及对移动能力和健康相关生活质量的影响。历史上，管理主要是支持性和多学科的，包括针对特定并发症的骨科和神经外科干预、物理治疗以及对呼吸和神经发育并发症的关注。
针对肢端肥大症分子途径的治疗方法是近期研究的重点。C型钠尿肽（CNP）信号传导拮抗FGFR3介导的软骨细胞增殖和分化的抑制；因此，药理学CNP类似物和前药是合理的疾病修饰疗法。Navepegritide是一种正在研究的每周一次的CNP前药，旨在提供持续暴露，减少每日给药的频率。
研究设计：APPROACH试验概述
APPROACH是一项2b期、随机、双盲、安慰剂对照、多国试验（ClinicalTrials.gov NCT05598320），招募了2至11岁、基因确诊的肢端肥大症儿童。2023年3月至8月期间，84名参与者以2:1的比例随机分配接受每周一次皮下注射Navepegritide 100 μg/kg（n = 57）或安慰剂（n = 27）。重要排除标准包括放射学证据显示生长板闭合、计划进行骨手术、未经治疗的严重睡眠呼吸暂停或其他已知影响生长的医疗条件。参与者有记录的基线生长测量值，并且对促进生长的药物治疗初治。随机化按年龄和性别分层。参与者接受52周的盲法治疗；开放标签扩展正在进行中。
主要终点是在第52周的年化生长速度。次要和探索性结果包括放射学评估的骨骼测量指标（胫股角、机械轴偏差、腓骨:胫骨长度比）和使用Achondroplasia Child Experience Measures (ACEM) 测量的健康相关生活质量，包括一个身体功能领域。安全性评估包括不良事件、临床实验室检查、骨龄、血压监测和免疫原性测试。
关键发现：疗效
该试验达到了其主要终点。在52周时，Navepegritide与安慰剂相比，年化生长速度的最小二乘均值治疗差异为1.49 cm/年（95% CI, 1.05至1.93；P < .001）。所有随机分配的参与者（n = 84）均纳入疗效和安全性分析；两名随机分配到Navepegritide组的参与者在第52周前停止治疗（分别在第26周和第34周）。
除了线性生长外，研究还报告了客观骨骼测量指标的统计学显著和临床上有意义的改善：胫股角的最小二乘均值治疗差异为−1.81°（95% CI, −3.16至−0.47），机械轴偏差的最小二乘均值治疗差异为−2.78 mm（95% CI, −4.71至−0.86），腓骨:胫骨长度比的最小二乘均值治疗差异为−0.016（95% CI, −0.024至−0.008）。这些变化表明，经过1年的治疗，肢体排列和比例有所改善。
在患者和护理者报告的结果中，Achondroplasia Child Experience Measures—身体功能领域的亚组分析显示，5岁以下儿童的身体功能有改善，最小二乘均值治疗差异为−11.1（95% CI, −21.5至−0.80），表明更好的身体功能。ACEM是一种疾病特异性工具，用于捕捉与肢端肥大症相关的身体限制；领域评分的解释应结合工具的评分和临床上有意义的变化阈值。
安全性和耐受性
52周内的短期安全性可接受。没有治疗相关的严重不良事件和死亡。注射部位反应不常见。对于具有利钠肽机制的药物，治疗组未观察到症状性低血压。未报告因治疗引起的骨折。试验包括免疫原性和骨龄进展的监测；虽然收集了详细的免疫学和骨龄数据，但长期影响仍需在开放标签扩展中确定。
两名参与者在52周前停止Navepegritide治疗；停药原因被记录在试验数据中，但未改变总体安全性信号。相对较小的样本量（52周）限制了检测罕见不良事件和长期安全性信号的能力，需要继续随访。
专家评论：解释、生物学合理性及局限性
观察到的生长速度增加在生物学上是合理的，因为其作用机制：CNP信号传导反对FGFR3介导的软骨内骨化抑制，从而促进软骨细胞增殖和长骨生长。Navepegritide还改善了肢体排列和身体功能的测量结果，这是值得注意的，因为它们反映了导致发病率（骨科畸形、移动能力限制）和医疗保健使用（骨科手术）的解剖和功能领域。1年内胫股角和机械轴偏差的改善，虽然数值上较为温和，但如果在快速生长期持续数年，可能是临床上有意义的。
需要考虑的关键局限性包括52周的盲法治疗窗口，这限制了关于最终成人身高长期增长、功能改善的持续性和终身并发症率（枕骨大孔狭窄、脊柱狭窄、阻塞性睡眠呼吸暂停、骨科手术需求）的结论。试验排除了某些严重合并症（如未经治疗的严重睡眠呼吸暂停）和生长板闭合的儿童，这影响了对所有肢端肥大症儿童的普遍性。样本量（n = 84）适合2b期研究，但不足以检测罕见不良事件。
与其他肢端肥大症的疾病修饰剂的比较必须谨慎。此前的试验评估了每日CNP类似物和其他靶向方法；Navepegritide的每周一次配方旨在提供更有利于依从性的给药方案，但需要进行头对头疗效比较和长期结果数据。
临床意义和实际考虑
对于照顾肢端肥大症儿童的临床医生，APPROACH数据提供了证据，证明通过每周一次的Navepegritide调节CNP通路可以加速生长，并在短期内改善骨骼排列和身体功能，且短期安全性可接受。重要的实际考虑包括：
- 基线评估：基因确认、生长记录、必要时的基线肢体排列放射图像、骨龄、血压以及根据标准护理路径筛查睡眠呼吸障碍和枕骨大孔狭窄。
- 治疗期间的监测：至少定期进行生长和身高增长速度评估、血压监测、注射部位反应评估以及间隔的骨科和神经学评估。免疫原性和骨龄监测被纳入试验，也应成为临床监测的一部分。
- 多学科护理：药物治疗应整合到涉及遗传学、内分泌学、骨科、神经外科、肺科/睡眠医学、物理治疗和心理社会支持的综合护理中。
- 共同决策：应向家庭解释1年内预期的生长增加幅度、对最终身高和并发症率的长期影响的不确定性、迄今为止观察到的安全性概况以及持续监测和可能最终过渡到其他护理策略的需要。
结论
2b期APPROACH试验表明，每周一次的Navepegritide在52周内显著增加了肢端肥大症儿童的年化生长速度，并产生了有希望的肢体排列和身体功能改善，且短期安全性良好。这些数据支持进一步的长期随访，以确定对最终成人身高、骨骼和功能益处的持久性和罕见或延迟不良事件的影响。如果在延长随访和更大队列中得到证实，Navepegritide有可能成为肢端肥大症儿童疾病修饰护理的重要组成部分。
资金和试验注册
该试验报告在：Savarirayan R, McDonnell C, Bacino CA, et al. 每周一次的Navepegritide在肢端肥大症儿童中的应用：APPROACH随机临床试验。JAMA Pediatr. 2025年11月17日:e254771. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.4771. ClinicalTrials.gov 标识符: NCT05598320。
参考文献
1. Savarirayan R, McDonnell C, Bacino CA, et al. 每周一次的Navepegritide在肢端肥大症儿童中的应用：APPROACH随机临床试验。JAMA Pediatr. 2025年11月17日:e254771. doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.4771. PMID: 41247754; PMCID: PMC12624480.
2. ClinicalTrials.gov. NCT05598320. APPROACH: 肢端肥大症儿童Navepegritide的随机、双盲、安慰剂对照试验。https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05598320（2025年访问）。
缩略图图片提示（用于视觉生成）
一个充满希望的临床场景：一名儿科医生在一个明亮的门诊诊所中用身高计测量一名年轻儿童的身高，孩子的父母在一旁观看；旁边有一个透明叠加层，显示一个简化的长骨和一条标记为’CNP’的肽带，带有微妙的分子结构图，传达靶向治疗的概念。多样化的家庭；温暖、专业的颜色；关注孩子和医生的互动；高现实感，中景镜头。