揭示无菌性炎症在 HFpEF 右心室功能障碍中的髓系细胞作用

研究亮点

• 射血分数保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）中的右心室功能障碍（right ventricular dysfunction，RVD）与免疫细胞浸润相关，主要涉及髓系细胞。
• 一种将 HFpEF 诱导与慢性缺氧相结合的新型小鼠模型，可重现具有临床相关性的右心室功能障碍及髓系细胞扩增。
• 清除髓系细胞可改善右心室压力负荷，提示无菌性炎症在右心室重构中具有因果作用。
• 人类 HFpEF 右心室活检显示炎症和纤维化标志物升高，且免疫细胞存在与 RVD 严重程度相关。

研究背景

射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）是一种常见且多因素参与的心血管综合征，其特征为在左心室收缩功能正常的情况下仍存在心力衰竭症状。越来越多的证据强调，右心室功能障碍（RVD）是 HFpEF 患者发病率和死亡率的重要决定因素。然而，该亚组中驱动 RVD 的机制仍未完全阐明。新近数据提示，炎症及免疫细胞介导的过程可能参与其中，但由于缺乏能够明确表现 RVD 的合适小动物模型，机制研究受到限制。阐明白细胞动态如何影响右心室重构，可能揭示新的治疗靶点，以应对 HFpEF 管理中的重大未满足需求。

研究设计

本研究采用转化医学研究策略，将先进的小鼠模型与人类组织分析相结合。研究按年龄将雄性和雌性 C57BL/6J 小鼠分为年轻组（80 周），并分配至四种实验条件：对照饲料组、通过 L-NAME 联合高脂饮食诱导的 HFpEF 组、慢性缺氧暴露组（10% O2），以及 HFpEF 联合缺氧组（RV-HFpEF）。通过超声心动图和血流动力学对双心室功能进行全面评估。通过流式细胞术及心室组织蛋白质组学分析评估髓系细胞动态。为验证因果关系，RV-HFpEF 组接受 colony-stimulating factor 1 receptor（CSF1R）抑制剂干预以清除髓系细胞。此外，还分析了 HFpEF 患者右心室活检标本中的炎症标志物、纤维化及免疫细胞浸润情况。

主要发现

RV-HFpEF 模型重现了 HFpEF 相关右心室功能障碍的典型特征。与对照组相比，RV-HFpEF 小鼠表现出左心室舒张功能障碍，具体表现为 E/E’ 比值升高和整体纵向峰值应变受损，同时舒张末期内径更小、等容舒张时间延长。右心室重构表现为显著肥厚，Fulton 指数升高、右心室收缩压升高，并伴随右心室收缩功能受损，表现为三尖瓣环平面收缩位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）降低。

白细胞谱系分析显示，RV-HFpEF 小鼠右心室组织中总白细胞、单核细胞和巨噬细胞明显扩增，而这一现象具有右心室选择性。蛋白质组学分析进一步证实，右心室内参与先天免疫激活、巨噬细胞趋化和白细胞迁移的蛋白显著富集。值得注意的是，命运追踪结果显示，在疾病进展过程中，募集而来的单核细胞来源巨噬细胞成为右心室内占主导的巨噬细胞群体。CSF1R 抑制剂干预可有效清除髓系细胞，并使右心室收缩压低于未治疗的 RV-HFpEF 小鼠，证明这些免疫细胞对右心室压力负荷及功能障碍具有直接致病作用。

该研究还通过分析 HFpEF 患者的右心室活检证实了其转化医学意义。上述样本中，黏附分子、促纤维化标志物及炎症转录本的表达均升高。此外，CD68+ 巨噬细胞数量与 RVD 严重程度相关，支持髓系细胞介导的无菌性炎症在人体 HFpEF 发病机制中的作用。

专家点评

该项严谨研究通过阐明导致右心室功能障碍的免疫病理机制，填补了 HFpEF 研究中的一项关键空白，而右心室功能障碍正是不良结局的重要驱动因素。将 HFpEF 与缺氧相结合的小鼠模型具有创新性，可较真实地模拟临床上的右心室压力负荷和功能障碍，从而便于开展机制解析。研究确认单核细胞来源巨噬细胞为关键效应细胞，提示靶向调控髓系细胞募集或激活，可能成为新的治疗途径。

尽管动物模型提供了极具价值的见解，但向人类疾病转化仍需在不同 HFpEF 表型中进一步验证，并探索免疫调节的长期效应。此外，无菌性炎症很可能与代谢紊乱及神经体液激活等其他病理生理过程相互作用，值得开展整合性研究。

结论

失调的髓系细胞动态通过无菌性炎症机制驱动 HFpEF 中的右心室功能障碍。本研究强调，先天免疫系统在左心室之外的心脏重构中具有关键作用，并提示髓系细胞是极具前景的干预靶点。未来研究应着重在临床试验中验证这些发现，并探索改善右心室功能障碍及提高 HFpEF 预后的治疗策略。

资助与声明

本研究获得原始论文所列的多项机构及科研基金资助。未报告利益冲突。

参考文献

1. Jaeschke L, Koçana C, Chitroceanu AM, et al. Myeloid Cell Expansion Propels Right Ventricular Dysfunction in HFpEF Through Sterile Inflammation. Circulation. 2026; PMID: 42610249.
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3. van Heerebeek L, Paulus WJ. Myocardial microvascular inflammation in HFpEF. Heart Fail Rev. 2019;24(2):195–203.