要点
在儿童急性髓系白血病（acute myeloid leukemia, AML）微环境中，免疫抑制性巨噬细胞占主导地位，并支持白血病原始细胞增殖。
通过隧道纳米管介导的线粒体从AML细胞向巨噬细胞转移，可驱动其向氧化磷酸化方向发生代谢重编程。
重编程后的巨噬细胞吞噬作用受损，可促进化疗耐药，并降低T细胞及双特异性抗体介导的杀伤作用，从而促进免疫逃逸。
靶向AML-巨噬细胞相互作用，为增强儿童AML中基于T细胞的免疫治疗提供了有前景的策略。
研究背景
儿童急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其特征为髓系祖细胞在骨髓内发生克隆性扩增。尽管化疗和造血干细胞移植取得了进展，复发和治疗耐药仍是重要挑战。免疫治疗，尤其是以T细胞为靶点的治疗，已改变了成人肿瘤学格局；然而，其在儿童AML中的疗效有限。这一方面源于对AML骨髓微环境认识尚不充分，尤其是先天免疫细胞（如巨噬细胞）的作用，相较于适应性免疫细胞群体，相关研究更少。已知巨噬细胞具有明显的功能可塑性，可在促炎性（M1）与抗炎性（M2）状态之间转换，并影响肿瘤进展及免疫反应。阐明AML细胞与巨噬细胞相互作用并重编程巨噬细胞的机制，有望揭示克服免疫逃逸和化疗耐药的新治疗靶点。
研究设计
Perzolli等人的研究采用了携带RUNX1::RUNX1T1融合和KMT2A重排的患者来源儿童AML样本，这两类分子亚型较常见且生物学特征不同。作者对骨髓样本进行了离体（ex vivo）分析，以刻画免疫细胞群，重点关注巨噬细胞表型。研究者将原代AML原始细胞与来源于静息状态和促炎状态的巨噬细胞进行共培养，以探讨白血病细胞介导的巨噬细胞重编程。研究采用流式细胞术、免疫荧光、细胞因子谱分析及代谢评估（如氧耗率）等多种检测方法，以阐明巨噬细胞功能及生物能量学变化。功能终点包括吞噬能力、对T细胞及双特异性抗体介导细胞毒杀伤的敏感性，以及对化疗的反应性。值得注意的是，研究者通过成像技术和阻断转移实验，系统评估了直接细胞接触及隧道纳米管在细胞间线粒体转移中的作用。
主要发现
研究者观察到，在儿童AML患者中，免疫抑制性巨噬细胞在AML微环境中占主导地位，尤其促进携带RUNX1::RUNX1T1和KMT2A基因改变的白血病原始细胞存活与扩增。当与AML原始细胞共培养时，巨噬细胞由促炎表型转变为抗炎状态；前者以NF-κB通路激活和经典炎症因子分泌为特征，而后者则表现为NF-κB信号受抑及免疫抑制相关基因上调。
关键的是，这种表型转换需要AML细胞与巨噬细胞之间直接接触。研究鉴定出隧道纳米管——一种连接细胞的细而由肌动蛋白构成的膜通道——作为AML原始细胞向巨噬细胞转运线粒体的载体。这种细胞间线粒体“供体”作用诱导巨噬细胞发生代谢转换，由以糖酵解为主转向增强的氧化磷酸化（OXPHOS）。巨噬细胞线粒体功能增强与其吞噬活性下降及免疫抑制标志物表达增加相关。
在功能上，这些重编程后的巨噬细胞通过降低T细胞介导的细胞毒作用以及双特异性抗体驱动的AML细胞杀伤，削弱了有效的免疫清除。此外，重编程巨噬细胞的存在还促进了化疗耐药，这是AML治疗中的一项重要障碍。阻断隧道纳米管形成或线粒体转移，均可恢复巨噬细胞的炎症功能，并提高白血病细胞在体外对免疫和化疗攻击的敏感性。
专家点评
Perzolli及其同事的研究为理解儿童AML如何利用先天免疫细胞的可塑性来构建一个对免疫治疗和化疗均不敏感的有利微环境，提供了极具说服力的机制性证据。该研究证明，隧道纳米管介导的线粒体转移可重编程巨噬细胞代谢并抑制其免疫功能，将肿瘤-免疫相互作用的认识从单纯的分泌因子或配体-受体信号进一步拓展到细胞器直接交换这一层面。
这些发现与癌症生物学中的新兴概念相一致，即代谢串话和直接细胞器交换可调控免疫细胞行为。重要的是，针对促进巨噬细胞重编程的物理相互作用或代谢通路，可能与增强T细胞功能及提高双特异性抗体疗效的策略形成互补。然而，在临床转化中仍需解决潜在毒性和特异性问题，因为线粒体和隧道纳米管在正常组织稳态中也具有生理作用。
本研究的局限性包括：许多实验为离体或体外研究，因此需要在更稳健的体内儿童AML模型中进一步验证。巨噬细胞表型的多样性及其他微环境细胞的影响，也有待进一步研究，以全面理解AML免疫逃逸的复杂性。此外，不同AML基因亚型之间的异质性提示，不同患者亚群中的免疫抑制机制可能并不相同。
结论
将隧道纳米管介导的线粒体转移识别为儿童AML中驱动巨噬细胞免疫抑制和代谢重编程的关键因素，凸显了肿瘤-免疫相互作用的一条新轴。向OXPHOS方向发生代谢重塑的免疫抑制性巨噬细胞参与免疫逃逸和化疗耐药，从而限制了现有免疫治疗策略的成功。旨在破坏AML-巨噬细胞串话并恢复巨噬细胞抗白血病功能的治疗策略，有望改善儿童AML的预后。仍需开展进一步的临床前和临床研究，以验证这些靶点，并将其整合入同时利用先天和适应性免疫成分的联合治疗方案中。
资金支持与ClinicalTrials.gov
原始研究由机构和政府研究基金资助；摘要中未提供具体资助细节。由于该研究主要基于患者来源样本和临床前功能检测，因此未报告临床试验注册信息。
参考文献
1. Perzolli A, Massaoudi F, van Oort AT, Koedijk JB, Schweighart EK, Kester LA, et al. Mitochondria transfer via tunneling nanotubes drives macrophage immunosuppression and metabolic reprogramming in pediatric AML. Leukemia. 2026 Oct 9;PMID: 42855473.
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