左甲状腺素轻度抑制TSH可升高rT3而不影响fT3：主动监测甲状腺乳头状微癌患者的研究

研究亮点

• 旨在将促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）降低至低正常范围或轻度抑制范围的左甲状腺素（Levothyroxine）治疗，可使接受主动监测的甲状腺乳头状微癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）甲状腺功能正常患者的血清游离甲状腺素（free T4，fT4）和反三碘甲状腺原氨酸（reverse T3，rT3）水平升高。
• 尽管fT4升高，游离三碘甲状腺原氨酸（free T3，fT3）水平仍保持稳定，导致fT3/fT4比值下降，提示外周甲状腺激素代谢发生改变。
• rT3升高与fT4呈正相关，支持在轻度TSH抑制状态下甲状腺激素调控存在代偿性缓冲机制。

研究背景

甲状腺乳头状微癌（PTMC）是分化型甲状腺癌的一个亚型，肿瘤最大径≤1 cm，通常生物学行为较为惰性。主动监测（active surveillance，AS）已成为低风险PTMC的一种管理策略，用于替代立即手术，以尽量减少过度治疗及其相关并发症。鉴于促甲状腺激素（TSH）在肿瘤生物学中的作用，临床上常采用左甲状腺素（LT4）抑制TSH，以降低疾病进展风险。然而，在甲状腺功能正常患者中，轻度降低TSH治疗对甲状腺激素代谢动态的影响，尤其是T4向活性和非活性形式转化的影响，仍未完全明确。初步观察显示游离甲状腺素（fT4）升高，但并未伴随游离三碘甲状腺原氨酸（fT3）同步升高，这引发了关于主动监测期间LT4治疗下外周脱碘酶活性及甲状腺激素稳态的进一步思考。

研究设计

本回顾性分析纳入接受主动监测且诊断为PTMC的甲状腺功能正常患者，这些患者接受了旨在轻度降低TSH的左甲状腺素治疗。根据末次随访时的TSH水平，将患者分为两组：低正常组（TSH处于参考范围下半区）和高亚正常组（TSH轻度低于参考范围）。年龄和性别匹配、未接受LT4治疗的主动监测甲状腺功能正常PTMC患者作为对照。检测血清TSH、fT4、fT3、总三碘甲状腺原氨酸（total T3，T3）及rT3浓度；TSH、fT4和fT3采用免疫测定法，T3和rT3采用液相色谱-串联质谱法测定。研究比较组间激素水平及其相关性，以阐明轻度TSH抑制对甲状腺激素代谢的影响。

主要结果

与匹配对照相比，低正常组和高亚正常组的血清fT4水平均显著升高（p < 0.001），反映了LT4治疗的药理学效应。与预期不同，fT3浓度在统计学上未见显著变化，导致fT3/fT4比值显著下降（p < 0.001）。值得注意的是，与对照组相比，两组LT4治疗患者的rT3浓度及rT3/T3比值均显著升高（p < 0.001）。将两组LT4治疗患者合并后进行相关性分析，结果显示fT4与rT3水平之间存在较强正相关（r = 0.51，p < 0.001）；而rT3与TSH、fT3或总T3之间均未见显著相关性。

这些结果提示，在甲状腺功能正常的PTMC患者中，LT4导致的轻度TSH抑制会使外周甲状腺激素代谢偏向于将T4转化为非活性的rT3，而非活性T3。尽管底物fT4可用性增加，但这种代谢适应仍可维持循环中活性甲状腺激素（fT3）稳定，从而可能避免甲状腺激素作用过强并维持甲状腺功能正常状态。

专家点评

本研究为这一特殊患者群体在轻度降TSH的LT4治疗下甲状腺激素代谢的机制提供了有价值的解释。观察到rT3升高——该代谢产物主要由3型脱碘酶（type 3 deiodinase）生成，可使T4和T3失活——支持机体存在一种针对甲状腺激素过量的缓冲或保护机制。在fT4升高的情况下fT3仍保持稳定，从生理上符合机体避免发生甲状腺毒症状态的需求。临床上，这一现象凸显了PTMC主动监测患者甲状腺激素水平及TSH抑制管理的复杂性，也提示仅监测TSH和fT4可能无法完整反映激素作用的全貌。

本研究的局限性包括回顾性设计，以及LT4剂量差异和个体脱碘酶活性变异等潜在混杂因素。上述结果对其他甲状腺癌亚型或手术队列的适用性仍需进一步验证。未来如开展前瞻性研究，并结合纵向激素谱分析及临床结局相关性，或可阐明rT3升高是否会影响肿瘤生物学行为或代谢状态。

结论

在接受主动监测的甲状腺功能正常甲状腺乳头状微癌患者中，左甲状腺素治疗所致的轻度TSH抑制与血清fT4和rT3水平升高相关，而fT3浓度保持稳定。这种变化提示外周甲状腺激素代谢存在一种代偿性适应，可能主要通过促进T4向非活性rT3的转化实现，从而在这一精细治疗情境下缓冲甲状腺激素过量。上述发现对优化PTMC管理中的TSH抑制策略及监测方案具有参考意义，并强调除TSH和fT4外，还需更全面地评估甲状腺激素状态。

经费与临床试验

原始文献未说明与该回顾性分析相关的经费来源或临床试验注册信息。

参考文献

1. Furumura Y, Miyauchi A, Ito M, et al. TSH-Lowering Levothyroxine Therapy Is Associated with Higher rT3 and Stable fT3 Levels in Euthyroid Patients with Papillary Thyroid Microcarcinoma During Active Surveillance. Thyroid. 2026 Aug 31; [Epub ahead of print]. doi:10.1089/thy.2026.0148.
2. McAninch EA, Bianco AC. Thyroid hormone signaling in the nucleus. Nat Rev Endocrinol. 2014;10(2):111-121.
3. Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al. Guidelines for the use of thyroid hormone therapy in adults: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(2):356-364.
4. Ito Y, Miyauchi A. Active Surveillance as a Management Strategy for Papillary Microcarcinoma of the Thyroid. World J Surg. 2017;41(1):6-15.