精准微生物组治疗新进展：Faecalibacterium prausnitzii EXL01 预防多次复发性艰难拟梭菌感染

要点

• 单一菌株Faecalibacterium prausnitzii EXL01 可有效预防复发性艰难拟梭菌感染（recurrent Clostridioides difficile infection，rCDI），其安全性与粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）相当。
• EXL01 通过调节胆汁酸代谢并增加短链脂肪酸，尤其是丁酸的生成，恢复关键的微生物群功能。
• 多组学分析显示，无需复杂的分类学重建，也可实现微生物群功能恢复，凸显了精准微生物组治疗的潜力。
• 临床前小鼠模型支持 EXL01 具有抗炎和定植抵抗作用，这与高风险患者的早期临床试验结果一致。

背景

艰难拟梭菌感染（Clostridioides difficile infection，CDI）仍是全球医疗相关性腹泻的主要病因之一，且因高复发率（复发性艰难拟梭菌感染，rCDI）而尤具挑战性。初次发作后，约 25%～30% 的患者会发生复发；在多次复发后，风险进一步升高，这主要与持续性菌群失衡和定植抵抗受损有关。传统抗生素治疗虽然可清除病原体，但也会进一步扰乱肠道菌群，从而维持易感状态。

粪菌移植（FMT）已被证实可有效恢复微生物群多样性并预防 rCDI，治愈率超过 80%。然而，FMT 仍存在供体材料差异较大、规模化实施困难、监管障碍以及病原体传播风险等局限。因此，临床上亟需定义明确、可规模化且安全的微生物治疗方案。

Faecalibacterium prausnitzii 是人类肠道中的重要共生菌，因其抗炎特性及维持肠道稳态的作用而受到关注。其在 rCDI 患者中显著减少，提示其具有治疗潜力。Benech 等（2026）开展的概念验证研究评估了单菌株 Faecalibacterium prausnitzii EXL01 用于预防多次复发性 CDI，标志着精准微生物组治疗策略的进一步发展。

主要内容

临床前证据与机制认识

在经抗生素破坏菌群的小鼠 CDI 模型中，口服 EXL01 可显著降低肠道内 C. difficile 负荷并减轻炎症，提示其可直接或间接拮抗 CDI 的发生发展。体外研究证实，EXL01 具有选择性去结合胆汁酸（deconjugate bile acids）的能力；这一功能至关重要，因为胆汁酸谱会影响 C. difficile 芽孢萌发及营养型生长。

具体而言，EXL01 可恢复胆汁酸代谢，降低初级胆汁酸水平，并增加具有定植抵抗作用的次级胆汁酸。此外，EXL01 还能提高短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）水平，尤其是丁酸。丁酸是一种已知可维持黏膜完整性并调节宿主免疫反应的代谢产物。值得注意的是，尽管广泛的分类学多样性恢复有限，但这些功能性改变仍然发生，强调了“以功能恢复为中心”而非单纯“以组成替代为中心”的策略。

临床 I 期试验结果

一项多中心、开放标签、单臂 I 期试验纳入 6 例至少有 3 次 CDI 发作史的成人患者（多次复发性 CDI）。研究方案为：先给予万古霉素预处理，随后每日口服 EXL01，共 8 周，并随访 8 周。主要终点为安全性；未报告与治疗相关的严重不良事件。

疗效信号令人鼓舞——6 例患者中有 5 例（83.3%）在第 8 周时未再发生 CDI 复发，与匹配的 FMT 队列结果相近。治疗后最长 8 周仍可在粪便中检出 EXL01，提示其成功定植。纵向 shotgun metagenomic 和 metabolomic 分析证实，EXL01 的存在与胆汁酸代谢及 SCFA 谱的恢复相关，尤其与丁酸生成增加相关。

与 FMT 及其他治疗策略的比较

对于多次复发后的 rCDI，FMT 仍是金标准，但其可重复性和安全性方面的顾虑限制了其普遍应用。EXL01 提供了一种定义明确的单菌株替代方案，其靶点是生态系统功能，而非广泛恢复分类学结构。该策略有望降低安全风险、生产差异及监管复杂性。

既往研究曾探索多菌株联合制剂或芽孢型疗法，但 EXL01 独特之处在于：单一共生菌株即可恢复与定植抵抗密切相关的关键微生物群功能。这支持了一种新兴理念，即治疗重点正从“微生物多样性本身”转向“生化与免疫稳态的恢复”。

专家点评

Benech 等的研究通过证明单菌株干预在高度难治性 rCDI 患者中的可行性和临床潜力，推动了微生物组治疗领域的发展。研究采用了较为完善的多组学方法，使机制层面的解释更加深入，并将微生物定植与胆汁酸谱、丁酸水平等功能性生物标志物联系起来。

不过，该试验样本量较小且为开放标签设计，因此对疗效及持久性的结论仍有限。仍需更大规模、安慰剂对照试验予以验证；此类试验目前正在进行中（NCT06306014）。此外，长期安全性以及菌株适应或生态位替代的潜在风险也应受到密切监测。

本研究将受试者限定为至少 3 次 CDI 发作的患者，使 EXL01 更适用于高风险人群的靶向治疗。未来研究应探索更早期的干预时机，以及联合策略，包括与其他微生物组调节剂或免疫治疗的协同应用。

从机制上看，EXL01 对胆汁酸代谢的影响再次印证了微生物—宿主代谢互作在 CDI 发病机制中的核心作用，也为以功能通路而非广泛分类学变化为靶点的精准治疗提供了合理依据。

此类疗法要真正进入临床实践，还需要统一生产标准、明确监管审批路径，并获得习惯于传统抗生素和 FMT 的临床医生认可。加强微生物组科学教育和患者筛选也至关重要。

结论

Faecalibacterium prausnitzii EXL01 菌株代表了一种用于预防多次复发性艰难拟梭菌感染的开创性精准微生物组治疗方案。临床前及早期临床证据表明，其具有良好的安全性、定植能力，并可恢复决定定植抵抗的关键微生物群功能。尽管目前证据仍属初步，但这些发现预示着治疗方向正从传统 FMT 的限制中走向单菌株、功能活性的微生物疗法。

正在进行的对照临床试验将进一步明确 EXL01 的疗效及长期影响，并可能重塑 rCDI 及其他微生物相关疾病的管理模式。该策略体现了更广泛的趋势：通过机制研究指导靶向微生物治疗设计，使其恢复的是生态系统功能，而不仅仅是微生物多样性。

参考文献

• Benech N, Guarino-Vignon P, McLellan P, et al. Faecalibacterium prausnitzii EXL01 Strain for the prevention of multiple-recurrent Clostridioides difficile Infection. Gastroenterology. 2026 Sep 17. PMID: 42753987. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42753987/
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