Metrnl：通过靶向CD36抑制血小板活化的新型抗血栓与心肌损伤保护因子

重点提示

• Metrnl被鉴定为一种可分泌蛋白，能够抑制血小板活化和血栓形成，且不增加出血风险。
• Metrnl可与血小板CD36受体结合，促进其赖氨酸403位点乙酰化，并进一步诱导降解。
• CD36降解可减弱下游SRC-ERK5信号传导，从而降低血小板活化和血栓形成。
• 外源性给予Metrnl可在小鼠模型中缓解微血管血栓形成和急性心肌缺血/再灌注损伤。

研究背景

血栓性疾病，包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI），仍是全球发病和死亡的主要原因之一。血小板活化与聚集在动脉血栓形成中起核心作用，并促发缺血性事件。当前抗血小板治疗，如阿司匹林和P2Y12抑制剂，虽可降低血栓风险，但也会增加出血并发症，提示亟需能够在不损害止血功能的前提下，选择性抑制血小板活化通路的新型药物。

Meteorin-like（Metrnl）是一种近年来被鉴定的分泌蛋白，参与胰岛素敏感性、血管生成和动脉粥样硬化。循环中的Metrnl主要来源于血管内皮细胞，并已在临床研究中与动脉血栓性疾病相关。然而，Metrnl对血小板功能的直接作用及其在血栓形成中的机制性作用仍缺乏清晰阐明。

研究设计

本研究采用综合性实验策略，结合基因改造小鼠模型、重组蛋白干预及分子检测方法，探讨Metrnl在血小板活化和血栓形成中的作用。

主要内容包括：
– 全身性和血小板特异性Metrnl敲除小鼠，用于解析内源性作用；
– 体外和体内给予重组Metrnl蛋白及中和抗体；
– 采用血小板聚集实验和血栓成像等可视化技术评估血小板功能反应；
– 通过免疫共沉淀联合质谱分析及蛋白-蛋白相互作用研究鉴定受体互作；
– 通过突变分析和信号检测，解析受体结合结构域、翻译后修饰及下游信号通路；
– 构建小鼠心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）损伤模型，考察Metrnl对微血管血栓形成和急性心肌损伤的影响。

主要发现

Metrnl缺乏增强血小板介导的血栓形成

Metrnl敲除小鼠表现出更高的血栓易感性，且血小板活化明显增强。值得注意的是，凝血级联参数和纤溶标志物未见改变，提示血小板过度活化是血栓倾向升高的主要驱动因素。血小板特异性Metrnl缺失亦重现了上述结果，证实血小板来源Metrnl具有自分泌或旁分泌调节作用。

外源性Metrnl抑制血小板活化且无出血风险

在体外实验中，给予重组Metrnl蛋白可直接抑制人和啮齿动物血小板的聚集及颗粒分泌。在小鼠模型中，外源性Metrnl降低了动脉损伤模型中的血栓形成。重要的是，这种抗血栓效应并未延长出血时间，也未在单用或与氯吡格雷联用时增加出血风险，提示其具有较好的安全性。

鉴定CD36为血小板上Metrnl的受体

免疫共沉淀结合质谱分析显示，CD36是Metrnl在血小板上的关键受体。结合实验定位到CD36中一段此前未被认识的Metrnl互作区域，位于氨基酸280—439之间。此外，Metrnl结合可诱导CD36赖氨酸403位点乙酰化，并触发受体降解。

分子机制：CD36降解及下游SRC-ERK5信号抑制

Metrnl诱导的CD36乙酰化与降解可减弱下游SRC激酶和细胞外信号调节激酶5（extracellular signal-related kinase 5，ERK5）的磷酸化。该信号抑制降低了血小板活化标志物表达及聚集能力，揭示了Metrnl调控血小板功能的新通路。

对心肌缺血/再灌注损伤的治疗作用

利用心肌I/R损伤小鼠模型的体内研究表明，Metrnl蛋白给药可减少微血管血栓形成并缩小梗死面积。上述结果将血小板抑制机制与具有临床相关性的心脏保护效应联系起来，提示其在急性心肌梗死中具有潜在治疗价值。

专家点评

将Metrnl鉴定为一种新的内源性血小板活化抑制因子，为我们理解血栓调控机制提供了重要新视角。与传统通过抑制受体信号或配体结合发挥作用的抗血小板药物相比，靶向CD36降解是一种独特策略。CD36已被证实与脂质介导的血小板高反应性及动脉粥样硬化相关，因此Metrnl对内皮功能和血小板抑制的双重作用，可能带来更全面的血管保护。

但仍需进一步研究Metrnl的药代动力学、受体特异性及在更大动物模型和人群中的长期安全性。鉴于代谢状态与血栓形成之间已知存在联系，Metrnl、代谢状态与血小板功能之间的相互作用也值得深入探讨。

结论

本研究证实，Metrnl可通过促进CD36受体乙酰化和降解，作为一种有前景的天然及治疗性血小板活化和血栓形成调节因子。外源性Metrnl给药有望在不增加出血风险的情况下，安全减轻血栓事件和心肌缺血性损伤。这些发现为开发基于Metrnl的治疗策略或模拟物，干预血栓性心血管疾病，尤其是急性心肌梗死，开辟了新的方向，并有望满足临床上对更安全抗血小板药物的迫切需求。

资助与ClinicalTrials.gov

原始研究由相关学术中心的机构资助支持。截至目前，尚未见Metrnl用于血栓性疾病的注册临床试验报道。

参考文献

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