褪黑素如何影响葡萄糖代谢：MTNR1B 糖尿病风险变异会放大风险

重点提示

这项随机交叉研究显示，口服褪黑素 5毫克会损害健康个体的葡萄糖耐量并扰乱胰岛素动态，且这种影响在携带 MTNR1B 基因糖尿病风险变异 G 等位基因的人群中更为明显。主要发现包括：葡萄糖刺激下第一时相 β 细胞反应性被抑制 40%，胰岛素负反馈调节失衡，导致早期 C 肽反应降低，并且仅在风险携带者中出现葡萄糖耐量受损。褪黑素还可阻止这些个体出现胰岛素诱导的低血糖，提示其具有重要的、依赖基因型的代谢效应。

研究背景

褪黑素是一种调节昼夜节律的激素，近几十年来作为助眠剂的使用显著增加。然而，越来越多的遗传学证据表明，褪黑素受体1B基因（MTNR1B）的变异，尤其是 G 等位基因，与2型糖尿病风险升高相关。这一关联引发了对褪黑素补充可能对葡萄糖代谢产生不良影响的担忧。了解褪黑素对 β 细胞功能、胰岛素分泌各时相以及外周胰岛素敏感性的影响，尤其是在具有遗传易感性的人群中，对于以精准医学为导向的糖尿病预防和管理具有重要临床意义。

研究设计

本研究纳入 21 名健康的欧洲祖源成年人，分为携带 MTNR1B G 等位基因糖尿病风险变异者 10 例和非携带者 11 例。研究采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计。每位受试者均按随机顺序接受两套为期 5 天的实验室方案，两次方案之间设有洗脱期。受试者接受口服褪黑素 5毫克或安慰剂。研究采用胰岛素修饰静脉葡萄糖耐量试验，并结合最小模型分析，系统评估葡萄糖和胰岛素动态，以量化 β 细胞第一、第二时相反应性及胰岛素敏感性。研究还评估了外源性胰岛素对 β 细胞负反馈的影响，并监测胰岛素给药期间低血糖的发生情况。

主要发现

葡萄糖耐量和 β 细胞反应性
与安慰剂相比，褪黑素给药使 MTNR1B G 等位基因携带者的葡萄糖耐量显著恶化，表现为葡萄糖水平升高 11.7%（95% CI 1.0–22.3%，Padj < 0.05）。这种耐量下降未见于非携带者。在褪黑素作用下，携带者的早期 C 肽反应降低 19.2%（95% CI −33.9 至 −1.2%，Padj < 0.05），提示胰岛素分泌受抑。

第一时相胰岛素分泌受损
在携带者中，葡萄糖刺激的第一时相 β 细胞反应性显著下降 40%（95% CI −52.4 至 −24.3%，Padj = 0.0003）。这一阶段是葡萄糖暴露后立即发生、对快速清除血糖至关重要的胰岛素分泌关键窗口。

胰岛素反馈失调与第二时相分泌
褪黑素还使携带者第二时相胰岛素分泌速率的胰岛素诱导性负反馈延迟 64.3%（95% CI 23.1–119.2%，Padj = 0.001），提示 β 细胞对循环胰岛素水平的反应改变，调节控制受损。

风险携带者低血糖的预防
值得注意的是，褪黑素可阻止携带者发生外源性胰岛素诱导的低血糖事件（褪黑素组 0 例，对照组 7 例，P = 0.001）。这可能在机制上与胰岛素反馈抑制受损及葡萄糖稳态改变有关。

非携带者未见显著代谢异常
在所有分析中，非携带者在褪黑素与安慰剂条件下的葡萄糖耐量、胰岛素分泌时相及反馈调节均未见显著变化，进一步强调了褪黑素作用的基因型依赖性。

专家点评

本研究阐明了褪黑素信号在已知糖尿病风险等位基因背景下影响葡萄糖代谢的关键病理生理机制。第一时相胰岛素分泌的明显抑制以及胰岛素反馈抑制的改变，为解释 MTNR1B 变异携带者在褪黑素影响下易发生糖代谢异常提供了机制层面的线索。

这些发现提示，对具有2型糖尿病遗传易感性的人群，应谨慎使用褪黑素补充剂。将 MTNR1B 变异的遗传筛查纳入个体化管理，可能是确保褪黑素安全使用并降低糖尿病风险的关键。

尽管交叉设计和严格的代谢表型评估增强了研究结论的可信度，但由于样本为健康的欧洲祖源人群且样本量相对较小，其外推性可能受限。未来研究应纳入更具多样性的人群，评估长期褪黑素暴露及糖尿病远期结局。

结论

总之，褪黑素主要通过削弱第一时相胰岛素分泌并扰乱胰岛素负反馈，在 MTNR1B 糖尿病风险变异携带者中损害葡萄糖耐量。这种依赖基因型的效应提示，在褪黑素使用中应采用精准医学策略，并进一步深入理解昼夜节律激素对代谢性疾病的影响。

经费与临床试验注册

原文未提供经费来源及临床试验注册信息。

参考文献

Qian J, Stefanovski D, Andersen PAK, et al. Melatonin Impairs Glucose Tolerance, First-Phase Insulin Secretion, and Insulin Feedback Inhibition; Interaction With MTNR1B Diabetes Risk Variant. Diabetes Care. 2026;49(8):1498-1506. PMID: 42346809. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42346809/