褪黑素不能预防重症监护病房中的谵妄：全面荟萃分析的见解

亮点

– 一项全面的荟萃分析包括13项随机对照试验，发现褪黑素在预防谵妄方面没有益处。
– 主要分析仅限于低至中等偏倚风险的研究，确认谵妄发生率没有显著降低（RR 0.89）。
– 褪黑素给药对危重病患者的死亡率没有影响，表明这种激素在急性恢复中的作用有限。

引言：重症监护中谵妄的负担

谵妄是一种以急性脑功能障碍、意识水平波动和注意力受损为特征的情况，仍然是重症监护病房（ICU）的一个严峻挑战。它影响高达80%的机械通气患者，并与死亡率增加、住院时间延长和长期认知障碍独立相关。谵妄的病理生理学是多因素的，涉及神经炎症、氧化应激和昼夜节律的严重破坏。鉴于其高临床负担以及一旦出现谵妄后缺乏有效的药物治疗，预防已成为管理的核心。在各种潜在药物中，褪黑素——一种调节睡眠-觉醒周期的内源性激素——因其时钟调节、抗氧化和抗炎特性而成为谵妄预防的候选药物。然而，临床试验的结果不一致，导致国际指南中的不确定性。

研究设计和方法

为了解决这一临床不确定性，Lakbar及其同事进行了一项系统评价和荟萃分析，纳入了随机对照试验（RCT）。研究人员对MEDLINE、Embase和Web of Science从建库开始至2025年7月5日进行了详尽的搜索。该研究在PROSPERO注册（CRD420251041661）。

主要结局指标是危重病患者的谵妄发生率。主要次要结局指标是死亡率。为了确保最高级别的证据，研究者对低至中等偏倚风险的试验进行了主要分析。还进行了次级分析，纳入所有符合条件的试验，无论偏倚风险如何，以提供现有文献的更广泛概述。计算了合并风险比（RR）及其95%置信区间（CI），以量化褪黑素与安慰剂或标准护理相比的效果。

关键发现：对谵妄或生存无显著影响

这项荟萃分析的结果提供了关于褪黑素在ICU环境中的疗效的明确但否定的答案。

谵妄发生率

在主要分析中，包括6项高质量RCT共2,209名患者，接受褪黑素的患者与接受安慰剂的患者在谵妄发生率上没有统计学上的显著差异（RR 0.89；95% CI 0.73-1.09）。这一发现表明，褪黑素对一般ICU人群的谵妄发生没有保护作用。次级分析扩展到13项RCT和2,830名患者，结果一致（RR 0.86；95% CI 0.70-1.04），进一步证实了不同研究质量下的无效性。

死亡率和安全性

次要结局指标关注患者生存。主要分析包括7项RCT共2,165名患者，未发现褪黑素使用与死亡率之间的关联（RR 0.87；95% CI 0.73-1.02）。次级分析包括8项RCT共2,396名患者，也证实了这一点（RR 0.92；95% CI 0.79-1.06）。尽管褪黑素通常耐受良好，但它对危重病患者的生存没有优势。

专家评论：解读差异

在这项荟萃分析中观察到的无效性与一些早期较小的试验中显示的潜在益处形成对比。几个因素可能解释这些差异，并提供关于为什么褪黑素在重症监护环境中可能失败的见解。

首先，褪黑素给药的剂量和时间在各研究中差异很大，范围从1 mg到10 mg。可能是尚未确定在危重病的高炎症状态下恢复昼夜节律的最佳剂量。此外，口服褪黑素的生物利用度众所周知地低且不稳定，这在ICU患者中可能因胃肠道运动障碍而进一步受到影响。

其次，谵妄的多因素性质意味着单一药物干预不太可能是万能药。虽然褪黑素可以解决昼夜节律紊乱，但它可能不足以对抗其他驱动因素，如镇静深度、代谢紊乱或ICU环境的心理压力。这突显了ABCDEF（评估、预防和管理疼痛；自发觉醒和呼吸试验；镇痛和镇静选择；谵妄监测和管理；早期活动；家庭参与）方案的重要性，该方案强调非药物干预。

第三，患者异质性仍然是一个重大障碍。具有特定手术背景或既存睡眠障碍的患者亚组可能仍会从褪黑素中受益，但在大型荟萃分析中，这些细微差别往往在异质性ICU人群中丢失。

结论和未来方向

Lakbar等人的研究结果表明，不应常规使用褪黑素来预防危重病患者的谵妄。来自高质量RCT的证据一致显示，谵妄发生率或死亡率没有显著降低。尽管褪黑素仍然是一种安全且相对便宜的补充剂，但其在危重病急性期的临床效用似乎有限。

未来的研究或许应该将重点从普遍预防转向特定患者表型的靶向干预，或者调查更有效的褪黑素受体激动剂（如雷美替胺）的作用，后者可能提供更好的生物利用度和受体亲和力。在此之前，临床医生应优先采用基于证据的非药物策略，如早期活动、睡眠卫生和减少苯二氮卓类药物的使用，以减轻患者谵妄的风险。

参考文献

Lakbar I, Poole D, Delamarre L, Chanques G, Pensier J, Monet C, Belafia F, Capdevila M, De Jong A, Jaber S. Melatonin and delirium in the intensive care units: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Intensive Care Med. 2025 Nov;51(11):2079-2092. doi: 10.1007/s00134-025-08143-1. Epub 2025 Oct 6. PMID: 41051561.