新辅助尼伏鲁单抗联合或不联合低剂量伊匹木单抗在可切除皮肤鳞状细胞癌中产生高病理反应和器官保留：MATISSE II期试验结果

亮点

– 随机II期MATISSE试验评估了新辅助尼伏鲁单抗 (NIVO) 与尼伏鲁单抗加低剂量伊匹木单抗 (NIVO+IPI) 在50例可切除皮肤鳞状细胞癌 (CSCC) 患者中的效果。

– 手术时的病理反应率为：NIVO组55%，NIVO+IPI组80%（主要病理反应 [MPR] 或部分病理反应 [PPR]）；MPR/PPR与100%的2年疾病特异性生存率 (DSS) 相关。

– 免疫相关3级毒性较少见（NIVO组12%；NIVO+IPI组8%），没有手术延迟，十名拒绝标准手术的患者中有九名在接受两次免疫检查点抑制剂 (ICB) 输注后实现了持久的器官保留。

– FDG-PET/CT上早期总病变糖酵解 (TLG) 的减少可能识别出适合以反应为导向治疗降阶的患者。

背景

皮肤鳞状细胞癌 (CSCC) 是一种常见的皮肤癌，对于局部晚期、高风险或解剖学上具有挑战性的肿瘤，通常需要广泛的手术和经常伴随的辅助放疗 (RT)，这些都可能导致毁形并严重影响功能和生活质量。针对PD-1的免疫检查点阻断 (ICB) 已经改变了晚期CSCC的管理方式：抗PD-1抗体（如西米普利单抗）在不可切除和转移性疾病中产生了高客观反应率，并已成为这些情况下的标准治疗。新辅助ICB是一种新兴策略，可在多种实体瘤中降低疾病分期，提高病理完全或主要反应率，在某些情况下可以进行更少的手术或完全避免手术。目前，专门测试新辅助环境中PD-1加CTLA-4联合阻断的数据有限；MATISSE通过将患者随机分配至短期新辅助尼伏鲁单抗联合或不联合低剂量伊匹木单抗，评估了手术时的病理反应，解决了这一未满足的需求。

研究设计

MATISSE是一项随机II期试验 (ClinicalTrials.gov NCT04620200)，共纳入50例I-IVa期可切除CSCC患者。患者被随机分配接受尼伏鲁单抗（第0周和第2周静脉注射240 mg）或相同给药方案的尼伏鲁单抗加一次低剂量伊匹木单抗输注（第0周）。计划在第4周进行标准治疗 (SOC) 的根治性手术，必要时进行辅助放疗。主要终点是SOC时的病理反应率（评估为手术标本中存活肿瘤细胞的比例），预设了主要病理反应 (MPR) 和部分病理反应 (PPR)。次要终点包括生存结局、安全性、手术结局（如延迟）、拒绝手术患者的患者报告结局以及探索性生物标志物分析，包括FDG-PET/CT总病变糖酵解 (TLG) 的变化作为潜在的早期反应生物标志物。报告的中位随访时间为31个月。

关键发现

病理反应

在50例接受治疗的患者中，有40例接受了标准治疗手术。在可评估的手术标本中，MPR（通常定义为≤10%的存活肿瘤，具体取决于协议）和PPR率在两组之间有所不同，但在两组中均具有临床意义。

• 单独使用尼伏鲁单抗：20例患者中有9例 (45%) 达到MPR，20例患者中有2例 (10%) 达到PPR，总体病理反应率为55%。
• 尼伏鲁单抗+低剂量伊匹木单抗：20例患者中有10例 (50%) 达到MPR，20例患者中有6例 (30%) 达到PPR，总体病理反应率为80%。

这些结果表明，在仅接受两次抗PD-1输注或加一次低剂量抗CTLA-4输注后，深部病理反应率较高。联合治疗组的总体病理反应率数值上更高，主要是由于PPR频率增加。

生存结局

值得注意的是，达到MPR或PPR的患者获得了优异的肿瘤学结局：2年疾病特异性生存率 (DSS) 为100%。中位随访时间为31个月，虽然时间尚短，但支持了对反应者的持久获益。该研究并未主要设计用于比较两组之间的DSS，且事件数量较少；因此，解释生存比较时应谨慎。

安全性和手术结局

新辅助ICB总体耐受性良好。3级免疫相关不良事件发生率较低（NIVO组12%，NIVO+IPI组8%）。重要的是，未报告因治疗相关的手术延迟，这解决了在可能治愈的疾病中使用新辅助策略的一个关键问题。

器官保留和患者报告的结局

10名患者选择在完成新辅助ICB方案后拒绝手术和放疗；其中9名患者在接受两次ICB输注后实现了持久的器官保留和临床完全缓解。在这个小样本中，2年DSS也为100%，健康相关的生活质量指标也倾向于那些避免手术的患者——这是一个重要的以患者为中心的结局，支持未来试验中以反应为导向的降阶概念。

影像学生物标志物 (FDG-PET/CT) 和以反应为导向的降阶

FDG-PET/CT上早期总病变糖酵解的减少与病理反应相关，被提议作为一种非侵入性工具来选择适合降阶的患者。如果得到验证，影像引导途径可以在精心挑选的患者中安全地避免手术，或限制切除范围和辅助治疗。

专家评论

MATISSE提供了令人信服的证据，证明短期新辅助PD-1阻断，联合或不联合一次低剂量CTLA-4阻断，可在相当比例的可切除CSCC患者中诱导深部病理反应。在拒绝手术的患者中观察到的高器官保留率以及病理反应者的优异生存率共同表明，新辅助ICB可以成为精心挑选的功能或美容后果严重的肿瘤患者的一种变革性策略。

CTLA-4加PD-1阻断增强疗效的生物学合理性在于互补机制：CTLA-4抑制可以扩大T细胞的启动和库，而PD-1阻断可以在肿瘤微环境中恢复耗竭的效应细胞。MATISSE数据显示，加入一次低剂量伊匹木单抗后总体病理反应率更高，这与这一范式一致，并反映了其他肿瘤类型中CTLA-4在新辅助环境中与PD-1阻断联合使用时增加增量获益的发现。

然而，几个局限性应缓和热情。该试验为II期，规模较小；未设计用于生存终点或两组之间的明确比较。中位随访时间为31个月，尽管令人鼓舞，但仍处于中期。选择偏倚可能影响了结果：参加新辅助试验的患者往往动机强、身体状况良好，并在拥有多学科专业知识的三级中心接受治疗。拒绝手术并实现器官保留的小队列数据是假设生成性的，但需要在前瞻性以反应为导向的协议中进行验证，这些协议具有预先指定的标准和严格的监测。

安全性数据令人放心，但需要更广泛的确认，尤其是因为联合使用CTLA-4和PD-1抑制剂的历史上增加了免疫相关毒性。MATISSE中使用低剂量伊匹木单抗似乎减轻了这种风险，与其他新辅助试验中测试的剂量策略一致，但需要更大的数据集来充分界定风险-效益权衡。

最后，早期影像学生物标志物 (FDG-PET TLG) 的整合是一个重要的进展，但在常规临床应用前需要外部验证和标准化阈值。

结论

MATISSE表明，短暂的新辅助尼伏鲁单抗，联合或不联合一次低剂量伊匹木单抗输注，在可切除CSCC中可产生高病理反应率，反应者中疾病特异性生存率优异，并且有可能在选定患者中安全地降阶或省略手术。3级免疫毒性较少见，且未导致手术延迟。这些发现为更大规模的随机试验提供了依据，以确认生存获益、优化患者选择、细化影像和分子生物标志物，并测试正式的以反应为导向的器官保留策略。如果得到验证，新辅助ICB可能成为改变实践的选择，减少毁形手术的需求，同时保留高风险或解剖学上具有挑战性的CSCC患者的生理功能和生活质量。

资助和临床试验注册号

MATISSE试验报告于：Breukers SE等，新辅助伊匹木单抗和尼伏鲁单抗在可切除皮肤鳞状细胞癌中的应用：一项随机II期试验。Nat Med. 2025. ClinicalTrials.gov标识符：NCT04620200。资助详情见原始出版物。

参考文献

1. Breukers SE, Traets JJH, van Dijk SW, 等. 新辅助伊匹木单抗和尼伏鲁单抗在可切除皮肤鳞状细胞癌中的应用：一项随机II期试验。Nat Med. 2025年10月8日。doi:10.1038/s41591-025-03943-w. PMID: 41062829。

2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, 等. 抗PD-1抗体西米普利单抗在晚期皮肤鳞状细胞癌中的应用。N Engl J Med. 2018;379:341–351。