亮点
- 与对照组相比，COPD患者远端肺组织区域的IL-33表达升高，并且IL-33周转发生改变。
- 肥大细胞是表达IL-33受体ST2的主要免疫细胞，并且在COPD肺组织中表现出膜结合型（ST2L）和可溶型（sST2）两种变体在不同微环境中的上调。
- 包括普通毛细血管（gCap）和aerocyte内皮在内的内皮细胞亚群也参与IL-33/ST2信号传导，并呈现受COPD病理影响的不同表达模式。
- 空间分辨单细胞分析显示，COPD肺组织中存在斑片状肺泡区域，其毛细血管sST2升高，且ST2L阳性和IL-33阳性的gCap增多，提示局部免疫反应活跃。
研究背景与疾病负担
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一种常见且进行性的呼吸系统疾病，其特征为气流受限以及累及小气道和肺实质的慢性炎症。尽管对COPD发病生物学的认识不断深入，但驱动持续性炎症和组织重塑的复杂细胞与分子机制仍未完全阐明。IL-33作为白细胞介素-1（interleukin-1）细胞因子家族成员，在细胞应激或损伤后释放，是一种关键的警报素（alarmin），并在促进2型免疫反应和调节气道炎症中发挥重要作用。IL-33受体ST2存在两种剪接变体：膜结合型受体ST2L，介导IL-33信号传导；以及可溶性诱饵受体sST2，可中和IL-33活性。IL-33/ST2轴失调已被认为与哮喘及其他肺部疾病相关，但其在COPD中的确切作用，尤其是在解剖学上至关重要的小气道和远端肺区，仍知之甚少。明确COPD肺组织中哪些细胞表达IL-33及ST2变体，对于阐明疾病机制和识别潜在治疗靶点至关重要。
研究设计
本研究分析了38例确诊COPD患者和21例非COPD对照受试者的手术切除肺组织。研究重点为远端肺区，包括研究较少但在COPD发病机制中至关重要的小气道和肺泡区域。研究采用原位杂交联合多重免疫组织化学，在细胞水平检测并定位IL-33、ST2L和sST2的mRNA及蛋白表达。此外，还使用空间分辨单细胞分析来描述不同肺细胞群中的表达动态，从而以高分辨率揭示细胞异质性和微环境特异性反应。
主要发现
该研究揭示了COPD肺组织中IL-33/ST2通路的若干新颖且具有临床意义的认识：
- IL-33和ST2上调：COPD肺组织中IL-33 mRNA表达升高，同时IL-33 mRNA/蛋白比值增加，提示IL-33周转或加工活性增强。与对照组相比，COPD肺组织中ST2（IL1RL1）的总mRNA水平也显著升高，提示病变组织内存在活跃的调控轴。
- 肥大细胞是表达ST2的核心免疫效应细胞：在COPD患者和对照组的肺组织中，肥大细胞均是表达ST2的主要免疫细胞。值得注意的是，在COPD肺组织中，肥大细胞的ST2L和sST2两种变体均在特定微环境中上调，提示炎症生态位内IL-33信号能力可能发生适应性或病理性调节。
- 内皮细胞亚群对IL-33和ST2表达进行区室化分布：在对照肺的肺泡区域，ST2L高表达和sST2高表达的肥大细胞与表达IL-33的普通毛细血管内皮细胞（general capillary endothelial cells，gCaps）及aerocyte内皮细胞共存，后者特征为sST2中等表达而ST2L低表达。COPD肺组织则显示肺泡区域呈斑片状分布，毛细血管中sST2显著升高，同时ST2L阳性和IL-33阳性的gCap内皮细胞数量增加，提示内皮免疫调控的平衡被破坏并存在空间异质性。
- 远端肺IL-33/ST2轴存在空间与细胞异质性：单细胞空间分析证实了独特的细胞表达模式以及IL-33及其受体变体发生显著改变的局灶区域，强调了参与COPD发病机制的肺免疫微环境具有复杂性。
专家点评
这些发现通过明确远端肺中IL-33信号的细胞来源和作用靶点，显著加深了我们对COPD免疫病理机制的理解。肥大细胞对ST2剪接变体的上调提示，其既可作为IL-33驱动炎症的应答细胞，也可作为调节者，可能影响气道重塑和急性加重。内皮细胞常被低估其免疫调控作用，而本研究显示其可通过IL-33/ST2相互作用积极参与局部炎症动态调节。鉴于目前在过敏性和炎症性气道疾病中针对IL-33/ST2轴的治疗兴趣日益增加，这些关于细胞表达模式的细致认识，为开发面向COPD远端肺病变的个体化治疗策略提供了有价值的框架。
不过需要指出的是，本研究采用手术样本的横断面设计，限制了对时间动态和因果关系的推断。未来仍需开展纵向研究和功能实验，以将这些表达模式与临床结局、急性加重频率以及对当前临床试验中正在出现的IL-33靶向治疗的反应联系起来。
结论
本项综合性研究阐明了COPD肺组织中IL-33及其受体剪接变体ST2L和sST2之间的复杂相互作用，其中肥大细胞和内皮细胞是远端肺区的关键介导者。这些免疫调节分子的表达改变及空间异质性凸显了其在COPD发病机制中的重要性，并为调控IL-33/ST2信号传导的靶向治疗策略提供了新的方向。这些认识拓展了我们对COPD分子机制的理解，也可能有助于改善慢性气道疾病中的精准医学干预。
资助与 ClinicalTrials.gov
该研究由机构资助和合作支持，具体信息详见Andersson等（2026）的原始发表。该基于组织的探索性研究未注明具体的临床试验注册号。
参考文献
- Andersson CK, Siddhuraj P, Jönsson J, et al. Mast cells and endothelial cells mediate interleukin-33 and ST2 responses in distal chronic obstructive pulmonary disease lungs. Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1495-1509. doi:10.1164/rccm.202601-0034OC. PMID: 42085217.
- Prefontaine D, Lajoie-Kadoch S, Foley S, et al. Increased IL-33 expression by epithelial cells in bronchial asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009 May;123(5):1171-3. doi:10.1016/j.jaci.2009.01.052.
- Kotla S, Yang L, Choi JH, et al. Endothelial cell regulation of immune responses. Curr Opin Immunol. 2021 Aug;69:100-109. doi:10.1016/j.coi.2021.02.001.