引言：苯磷硫胺在糖尿病神经病变中的应用原理
糖尿病感觉运动多发性神经病变（DSPN）仍然是糖尿病最常见和最致残的并发症之一，影响了近一半的患者。DSPN的病理生理机制是多因素的，主要由慢性高血糖引起氧化应激、晚期糖基化终产物（AGE）形成以及多元醇和己糖胺途径的激活驱动。在提出的治疗干预措施中，苯磷硫胺——一种脂溶性的硫胺素（维生素B1）衍生物——引起了广泛关注。
苯磷硫胺是一种强效的转酮醇酶激活剂。这种激活促进了糖酵解中间产物向戊糖磷酸途径的分流，从而可能减少导致微血管和神经元损伤的有毒代谢物的积累。虽然短期研究表明有症状上的益处，但苯磷硫胺对神经形态和神经生理学的长期临床疗效仍是一个激烈争论的话题。BOND研究（苯磷硫胺在2型糖尿病伴症状性多发性神经病变患者中12个月的形态学、神经生理学和临床测量）旨在提供一年期干预的明确证据。
BOND研究亮点
– 研究发现，治疗12个月后，苯磷硫胺组与安慰剂组在主要终点角膜神经纤维长度（CNFL）方面无显著差异。
– 尽管血液硫胺素分析物显著增加，但次要结局包括神经传导研究、皮肤活检结果和心血管自主功能测试均未显示临床改善。
– 苯磷硫胺耐受性良好，安全性与安慰剂相当，确认其可用于长期使用，即使在特定队列中的疗效有限。
– 观察到神经病变症状评分（NSS）有轻微改善的趋势，表明可能有未被证实的症状益处。
研究设计和方法学
这项单中心、II期、随机、双盲、安慰剂对照平行组试验旨在评估高剂量苯磷硫胺的有效性和安全性。研究纳入了57名2型糖尿病伴轻至中度症状性DSPN的参与者。参与者以1:1的比例随机分配接受每日两次300毫克苯磷硫胺或匹配的安慰剂治疗12个月。
主要和次要终点
主要终点是从基线到12个月的角膜神经纤维长度（CNFL）变化，通过角膜共焦显微镜（CCM）测量。CCM是一种非侵入性、高分辨率成像技术，已成为糖尿病神经病变小纤维损伤和修复的敏感生物标志物。
次要终点全面覆盖了神经病变的多个方面：
1. 形态学测量：三个额外的CCM参数和四个皮肤活检参数（表皮内神经纤维密度）。
2. 功能测量：13个神经传导研究参数、6个定量感觉测试（QST）参数和5个汗腺功能测试。
3. 自主功能：17个心血管自主功能指数。
4. 临床评估：15个神经病变症状和体征的临床评分。
5. 患者报告的结果：13个工具测量健康相关的生活质量和抑郁。
6. 药代动力学：测量血液中六个硫胺素分析物，以确保依从性和生物学活性。
关键发现：不优于安慰剂
BOND研究的结果表明，假设的苯磷硫胺再生效应在12个月内未能转化为可测量的临床或形态学改善。
形态学和神经生理学结果
主要分析显示，从基线到12个月的CNFL变化在苯磷硫胺组和安慰剂组之间没有显著差异。同样，来自皮肤活检和其他CCM参数的次要形态学结果也未显示出不同的趋势。神经传导研究（测量大纤维功能）和定量感觉测试（评估小纤维功能）也未能证明任何显著的治疗效果。
临床和生活质量测量
临床评分，包括神经病变损害评分（NIS）和各种生活质量工具，在整个研究期间两组之间保持相似。有趣的是，神经病变症状评分（NSS）在苯磷硫胺组相比安慰剂组显示出轻微的改善趋势（p=0.098），但未达到统计显著性阈值。这一趋势可能反映了先前短期试验中所提示的症状缓解，但BOND研究强调了在严格的长期评估中这些变化并不稳健。
药代动力学和安全性
BOND研究的一个优势是确认了苯磷硫胺的生物吸收。苯磷硫胺治疗导致血液中所有六个硫胺素分析物显著增加（p≤0.003 vs. 安慰剂），证实缺乏疗效不是由于吸收不良或不依从所致。关于安全性，治疗耐受性良好。治疗组和安慰剂组的不良事件发生率和严重程度平衡，未发现相关的安全信号。
专家评论：解读中性结果
BOND研究的中性结果具有重要意义。首先，它们挑战了广泛使用苯磷硫胺作为逆转已建立DSPN患者神经损伤的主要治疗方法。虽然其机制基础——激活转酮醇酶以减少代谢应激——在科学上是合理的，但临床应用可能受到多种因素的限制。
一个考虑因素是神经病变的阶段。BOND研究集中于轻至中度症状性DSPN的参与者。可能在症状和形态学变化可测量时，潜在的病理过程已经太先进，仅靠代谢干预无法逆转。此外，12个月的持续时间虽然比许多先前的试验更长，但仍不足以观察到显著的神经纤维再生，这是一个极其缓慢的过程。
另一个讨论点是参与者的基线硫胺素状态。苯磷硫胺可能在亚临床硫胺素缺乏的个体中更为有效，这种情况在糖尿病人群中相对常见，因为肾清除率增加。如果研究人群在基线时硫胺素充足，额外补充的边际益处可能微乎其微。
结论和临床意义
总之，BOND研究提供了高质量的证据，表明12个月的苯磷硫胺300毫克每日两次治疗未能显著改善2型糖尿病伴症状性DSPN患者的角膜神经形态、神经生理功能或临床症状。虽然补充剂的安全性得到确认，但其作为糖尿病神经病变的疾病修饰剂的作用仍未得到证实。
对于临床医生而言，这些结果表明，虽然苯磷硫胺是一个安全的选择，但不应优先于已建立的策略，如强化血糖控制和基于证据的疼痛管理。未来的研究可能需要探讨苯磷硫胺是否在疾病的早期阶段（前神经病变）或与其他代谢干预措施联合使用时更有效。
资金和注册
BOND研究已在欧洲临床试验数据库（EudraCT 2017-003054-16）和德国临床试验注册中心（DRKS00014832）注册。研究得到了机构资金和专门用于糖尿病并发症研究的资助的支持。
参考文献
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