辅助超声检查对晚期乳腺癌的长期影响：J-START试验的二次分析

亮点

• 与单独使用乳腺X线摄影（MG）相比，辅助超声检查（US）显著降低了40-49岁女性晚期乳腺癌（II期或更高）的累积发病率。
• 在中位随访11.4年后，晚期癌症的风险比（HR）为0.83（95.6% CI 0.70–0.98，p=0.026）。
• US的益处主要体现在初次筛查后的48至96个月内，表明长期的‘分期前移’效应持续超过干预期。
• 这些发现为将US纳入高密度乳腺组织人群的筛查计划提供了强有力的证据，例如亚洲女性。

背景

乳腺癌仍然是全球导致发病率和死亡率的主要原因之一，早期检测能力的差异显著影响了预后。在40-49岁的女性中，尤其是在亚洲人群中，传统乳腺X线摄影（MG）面临一个重要的诊断难题：致密乳腺组织。高乳腺密度（BI-RADS类别c和d）会降低MG的敏感性，因为‘遮蔽效应’使得放射不透明的纤维腺体组织掩盖了小的、可能具有侵袭性的肿瘤。这种诊断缺口通常会导致延迟诊断和较高比例的晚期病例。

日本战略抗癌随机试验（J-START）旨在解决这一未满足的需求。虽然J-START的初步报告确认添加超声检查（US）可以提高乳腺癌的敏感性和检出率，但长期临床效用——特别是这种增加的检出率是否能转化为晚期癌症的减少——仍然是健康政策和指南制定的关键问题。本报告总结了一项预先指定的二次分析，评估了11年累积晚期乳腺癌的发病率。

主要内容

全球负担和‘可治疗’死亡

要理解J-START的意义，必须将其置于全球癌症死亡率的背景下。最近基于GLOBOCAN数据的人群研究显示，全球约47.6%的癌症死亡是可以通过一级预防或早期检测和治疗来避免的。特别是女性乳腺癌，占‘可治疗’死亡人数最多，估计为0.2百万。在人类发展指数（HDI）较低的国家，由于早期检测的限制，这种差异尤为明显。J-START代表了一个高质量的努力，在高HDI环境中改进筛查技术，以进一步减少这些可避免的死亡，从检测转向分期减少。

研究设计和患者人群

J-START试验是一项大规模的研究，2007年至2011年间在日本42个地点招募了72,661名无症状的40-49岁女性。参与者按1:1的比例随机分配到干预组（US加MG）或对照组（单独MG）。根据地点的不同，随机化通过个体或集群方法进行。干预包括两年期间内的两次筛查。本次特定二次分析的主要终点是从基线到2024年10月数据截止日期的2期或更高阶段乳腺癌（TNM分类）的累积发病率。

主要发现：晚期癌症的减少

在干预组中位随访11.4年和对照组中位随访11.3年后，研究人员观察到了明显的结局差异。在干预组中，共检出894例乳腺癌，其中234例（26%）被归类为晚期（II期及以上）。在对照组中，共检出843例癌症，其中277例（33%）为晚期。计算得出的风险比为0.83，表明使用辅助US时，出现晚期乳腺癌的风险降低了17%。这一发现具有统计学意义（p=0.026）且临床上有意义，因为II期及以上的癌症通常需要更积极的系统治疗，并且生存率低于I期或原位病变。

时间动态和比例风险

J-START数据的一个有趣方面是筛查益处的时间分布。晚期癌症发病率的Kaplan-Meier曲线并未立即发散。相反，它们暗示了比例风险假设的违反。发病率的显著差异主要集中在48个月至96个月之间。两组之间的差距在第4年左右开始扩大，在第8年达到最大值，此后保持稳定。这表明，早期通过US检测到的小型侵袭性癌症防止了这些肿瘤进展为晚期，否则这些肿瘤将在随后几年内被临床或后续MG检测到。

致密乳腺组织：生物学原理

US在这组人群中的有效性与其40-49岁年龄段的组织特征密切相关。超声利用高频声波可以区分实性肿块（肿瘤）和充满液体的囊肿或致密纤维腺体组织，这些在声学剖面中表现不同。与依赖X射线衰减的MG不同，US的敏感性受乳腺密度的影响较小。通过在早期、无淋巴结转移阶段识别肿瘤，US促进了‘分期前移’——将诊断从潜在的II期或III期提前到I期。

专家评论

J-START的结果提供了迄今为止最确凿的证据，证明在有致密乳腺的女性中进行辅助US筛查不仅增加了‘过度诊断’——即检测到永远不会造成伤害的惰性癌症——而是积极减少了晚期疾病的发病率。这是筛查危害与收益争论中的关键区别。

乳腺筛查的一个争议点是，检测更多癌症是否会导致更好的结果。晚期癌症的减少是未来死亡率降低的有力替代指标，尽管死亡率数据本身需要更长时间的随访。一些批评者认为，试验中看到的‘比例风险假设的违反’表明益处是暂时的；然而，第8年后分歧的稳定性支持了对人群癌症分期分布的持久影响。临床医生在与40多岁的女性讨论筛查选项时应考虑这些发现，尤其是那些亚裔血统或已知有致密乳腺组织的女性。然而，US的高假阳性率仍然是一个挑战，需要对超声技师和放射科医生进行高质量培训，以减少不必要的活检。

结论

J-START二次分析确认，辅助超声检查可以降低40-49岁女性的晚期乳腺癌累积发病率。在11年期间内，II期及以上病例减少了17%，该试验强调了US在致密乳腺组织中填补乳腺X线摄影诊断空白的潜力。这些结果对全球卫生政策具有深远影响，支持将US纳入个性化筛查策略。未来的研究应关注成本效益和US技术的进一步改进，如自动乳腺超声（ABUS），以在不同的临床环境中标准化质量。

参考文献

• Harada-Shoji N, Suzuki A, Ishida T, Yamamoto S, Kanemura S, Yamaguchi T, Shiono-Narikawa Y, Ohuchi N; J-START 研究人员. 日本战略抗癌随机试验（J-START）中40-49岁女性辅助超声检查的晚期乳腺癌累积发病率：预先指定的二次分析。《柳叶刀》. 2026年2月21日；407(10530):784-793. PMID: 41722967
• 通过一级预防、早期检测和根治性治疗在全球范围内避免癌症死亡：一项基于人群的研究。《柳叶刀全球健康》. 2026年3月；14(3):e356-e366. PMID: 41713439