亮点
本研究明确了非急性失代偿（NAD）作为肝硬化的一种独特临床和病理生理阶段，其生存结果介于代偿性肝硬化和急性失代偿（AD）之间。NAD 患者尽管系统性炎症有限，但表现出显著升高的程序性细胞死亡标志物，特别是 Gasdermin-D 和 RIPK3。从 NAD 进展到 AD 的关键预测因子包括严重的腹水、低血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和白蛋白水平、较高的胆红素水平以及细胞死亡标志物表达增强，这表明在坏死性凋亡和焦亡途径中存在潜在的治疗靶点。
背景
肝硬化是一种慢性肝病，最终导致肝功能衰竭，继续在全球范围内造成显著的发病率和死亡率。临床过程通常分为代偿性和失代偿性阶段，后者与静脉曲张出血、腹水和肝性脑病等并发症相关。由于急性失代偿（AD）发作时显著的炎症反应和不良预后，已对其进行了广泛研究。然而，已识别出一个较少被描述的中间状态，称为非急性失代偿（NAD），其临床表现和预后具有异质性。了解 NAD 的临床和病理生理景观对于改善风险分层和早期干预策略至关重要，以防止过渡到 AD 及随后的死亡率。
研究设计和方法
这项前瞻性多中心队列研究于 2020 年至 2023 年在印度的两家三级中心进行。研究纳入了 551 名参与者，分为四组：代偿性肝硬化（CC，n=29）、非急性失代偿（NAD，n=311）、急性失代偿（AD，n=201）和健康对照组（n=10）。基线临床评估包括腹水严重程度、体重指数（BMI）、Child-Turcotte-Pugh（CTP）和终末期肝病模型（MELD）评分。实验室评估包括肝功能测试、炎症细胞因子（IL-6、TNF、IL-10、MCP-1）和程序性细胞死亡标志物（M30、M65、Gasdermin-D、RIPK3、MLKL）的血清水平。12 个月随访评估总体生存率并监测从 NAD 到 AD 的进展。统计分析确定了 NAD 组内疾病进展和死亡的预测因子。
主要发现
生存结果：各组 12 个月生存率显著不同：CC 组为 100%，NAD 组为 81.7%，AD 组为 31.2%（p < 0.001）。因此，NAD 患者代表了一个具有显著风险但比 AD 更好结果的亚组。
炎症和细胞死亡谱型：与 AD 不同，NAD 患者没有表现出显著的系统性炎症；细胞因子水平（IL-6、TNF、IL-10、MCP-1）与对照组或 CC 相比未显著升高。然而，NAD 患者的细胞死亡标志物 Gasdermin-D 和 RIPK3 较健康对照组和 CC 升高，表明即使在没有明显炎症的情况下，程序性坏死和焦亡途径也被激活。AD 患者的炎症和细胞死亡标志物水平最高，反映了急性肝损伤和系统性炎症反应。
NAD 进展和死亡的预测因子：在 12 个月内，55.1% 的 NAD 患者进展为 AD，显著降低了生存率（68.2% vs 95.3%，p < 0.001）。多变量预测因子包括：
- 严重的腹水（临床显著的液体积聚）
- 较低的血清胰岛素样生长因子-1（IGF-1）和白蛋白水平
- 较高的总胆红素水平
- 升高的 Gasdermin-D 和 RIPK3 浓度
- 较高的 CTP 和 MELD 评分
- 较低的 BMI
这些因素描绘了肝脏合成功能恶化、营养状况和细胞死亡途径激活是临床恶化的关键要素。
专家评论
这项强有力的前瞻性研究通过将 NAD 作为与代偿性和急性失代偿阶段不同的实体来阐明肝硬化失代偿的异质性谱系。NAD 中缺乏明显的系统性炎症挑战了炎症是失代偿唯一驱动因素的范式，并暗示程序性细胞死亡机制（如坏死性凋亡和焦亡）在疾病进展中的作用。临床预测因子如腹水严重程度和常规评分仍然重要，而新兴生物标志物如 Gasdermin-D 和 RIPK3 提供了新的预后见解和治疗靶点。
坏死性凋亡和焦亡途径的识别为疾病修饰干预开辟了有希望的途径。针对这些途径的抑制剂研究可以防止 NAD 进展，减少医疗负担，并提高移植资格。然而，该研究的局限性包括集中在印度中心，可能影响普遍性，以及观察设计中固有的潜在混杂变量。未来的研究应验证在不同人群中的发现，并探索针对细胞死亡调节的干预试验。
结论
肝硬化非急性失代偿构成了一种独特的临床和病理生理阶段，其特征是在有限的系统性炎症下程序性细胞死亡升高。NAD 患者有显著的进展为急性失代偿和死亡的风险，强调了使用结合临床参数和新型生物标志物（如 Gasdermin-D 和 RIPK3）进行风险分层的必要性。针对坏死性凋亡和焦亡的治疗代表了肝硬化管理的新治疗前沿，可能将范式转向精准医疗。本研究强调了识别 NAD 以优化干预时机和改善患者结局的重要性。
资助和 ClinicalTrials.gov
该研究未报告外部资金支持。出版物中未陈述临床试验注册。
参考文献
Verma N, Kaur P, Garg P, Ranjan V, Ralmilay S, Rathi S, De A, Premkumar M, Taneja S, Roy A, Goenka M, Duseja A, Jalan R. 肝硬化非急性失代偿的临床和病理生理特征. J Hepatol. 2025 Sep;83(3):670-681. doi:10.1016/j.jhep.2025.02.028. Epub 2025 Mar 7. Erratum in: J Hepatol. 2025 Sep 25:S0168-8278(25)02475-4. doi:10.1016/j.jhep.2025.09.001. PMID: 40056937.