亮点
– 在一项随机、双盲、安慰剂对照交叉试验（n=43名健康成人）中，拉科酰胺200毫克在给药后60分钟内急性降低了大感觉和运动纤维的力量-时间常数（SDTC）。
– 拉科酰胺改变了其他大纤维兴奋性参数（次兴奋性，S2适应TEd测量），而普瑞巴林150毫克和他喷他多100毫克在同一时间点未改变SDTC。
– 研究结果支持神经兴奋性测试作为调节轴突钠传导药物的转化药效学生物标志物，但其对镇痛的临床相关性和患者群体的适用性需要进一步研究。
背景和临床背景
慢性疼痛是全球主要的致残原因，由于机制异质性和有限且往往耐受性差的治疗选择，难以有效治疗。开发镇痛药物将受益于经过验证的、特定机制的药效学生物标志物，这些标志物可以在早期临床开发中用于证明靶点参与并指导剂量选择。
使用阈值追踪技术进行的神经兴奋性测试可以无创地检测轴突膜特性，并量化力量-时间常数（SDTC）、恢复周期和阈值电位等指标。SDTC受持续钠电流和节点膜特性的影响，因此可以作为外周轴突钠通道调节的读数。IMI-PainCare-BioPain联盟旨在标准化和验证此类生物标志物；本项IMI2-PainCare-BioPain-RCT1试验测试了拉科酰胺、普瑞巴林和他喷他多是否在健康志愿者中引起可测量的外周神经兴奋性变化。
研究设计和方法
这是一项在43名18-45岁的健康受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、四周期交叉多中心试验。每位参与者在四个治疗周期中分别接受单次口服剂量的拉科酰胺200毫克、普瑞巴林150毫克、他喷他多100毫克和安慰剂，期间有洗脱期。应用高频刺激（HFS）以诱导局部痛觉过敏模型；然而，主要药效学读数是在基线和预定的给药后时间点获得的外周神经兴奋性指标，第一个给药后时间点为60分钟。
两个共同主要终点比较了拉科酰胺与安慰剂：给药后60分钟与基线相比，大感觉纤维和运动纤维的SDTC变化。预设的次要终点包括恢复周期的成分（如不应期、相对不应期、次兴奋性）、阈值电位（TEd）测量值以及适应度指标如S2适应和TEd(peak)指数。还进行了普瑞巴林和他喷他多与安慰剂的平行比较。
关键结果
主要终点
与安慰剂相比，拉科酰胺在给药后60分钟显著降低了大感觉纤维的SDTC（平均减少0.04；95% CI，0.01至0.08；P = 0.012）。运动纤维也观察到了类似的、具有统计学意义的减少（平均减少0.04；95% CI，0.00至0.07；P = 0.039）。这些效应量在绝对单位（SDTC以毫秒表示）上较小，但在感觉和运动大髓鞘纤维中一致。
普瑞巴林（150毫克）和他喷他多（100毫克）在首次给药后评估时相对于安慰剂未引起SDTC的统计学显著变化。
次要和探索性兴奋性终点
在预设的次要终点中，拉科酰胺改变了几个大纤维兴奋性指标：报告了次兴奋性和与S2适应相关的阈值电位测量值（TEd(peak)和TEd40(Accom)）的统计学显著变化。相比之下，在首次给药后时间点与安慰剂相比，未观察到不应期、相对不应期或适应半时间的统计学显著差异。
在首次给药后时间点，未观察到拉科酰胺对小感觉纤维兴奋性指标的可检测效应。普瑞巴林和他喷他多在大多数其他预设终点上也未引起统计学显著变化。
安全性和耐受性
该报告重点关注健康志愿者中的药效学终点；不良事件总结在原始文章中报告。这些剂量的单次给药拉科酰胺、普瑞巴林和他喷他多在健康志愿者研究中通常特征良好，但本分析强调生物标志物效应而非患者群体中的详细安全性评估。
解释和机制意义
力量-时间常数（SDTC）对郎飞结处的持续钠传导和膜电阻敏感。拉科酰胺后的SDTC降低与其已知机制一致，即作为电压门控钠通道调节剂增强慢失活。同时发生的次兴奋性和S2适应指标的变化进一步支持了大髓鞘纤维轴突膜动态的影响。
普瑞巴林结合到电压门控钙通道的α2δ亚单位，调节突触神经递质释放；其主要药效学效应是中枢性和突触前性的，而不是对外周轴突钠传导的影响。他喷他多结合μ-阿片受体激动作用与去甲肾上腺素再摄取抑制，主要作用于中枢神经系统和下行疼痛调节通路。因此，在这种单次给药的健康志愿者设置中，普瑞巴林和他喷他多未引起可测量的外周神经兴奋性变化在生物学上是合理的。
临床和转化相关性
这些发现表明，神经兴奋性测试可以在人体中检测到钠通道靶向药物对外周轴突特性的药效学调节。对于早期药物开发，这些客观、定量的生物标志物可以帮助剂量选择和证明机制的评估，针对调节轴突兴奋性的化合物。
然而，从生物标志物变化到镇痛效果的临床转化不是自动的。本研究使用了健康志愿者和单次剂量；慢性给药和疾病状态（如糖尿病神经病变、带状疱疹后神经痛）可能表现出不同的轴突兴奋性模式，外周兴奋性变化与疼痛缓解的关系需要在患者群体中进行经验验证。
优势
关键优势包括随机双盲交叉设计、提高检测药物效应敏感性的组内比较、提高普遍性的多中心实施以及IMI-BioPain联盟标准化的阈值追踪兴奋性技术。该试验直接比较了三种机制不同的镇痛剂，允许根据其已知的分子作用进行解释。
局限性
– 健康志愿者：缺乏神经病理性病理限制了对患者中改变的外周神经功能效应的推断。
– 单次剂量评估：未解决慢性效应、积累和适应性变化。
– 效应量小：虽然具有统计学意义，但临床相关性和与镇痛的关系仍需确定。
– 时间范围：给药后60分钟的主要观察捕捉急性药效学，但可能遗漏其他药物的后期或短暂效应。
– 小纤维测量：缺乏拉科酰胺对小感觉纤维兴奋性在早期时间点的效应，留待不同技术和后续采样是否能检测到与痛觉相关的改变。
建议和未来方向
为了将这些生物标志物发现转化为临床实用性，下一步应包括：(1) 药代动力学-药效学建模，将血浆浓度与兴奋性变化联系起来，(2) 重复给药研究，评估长期调节和剂量-反应关系，(3) 在神经病理性疼痛人群中进行试验，测试外周兴奋性变化是否与症状改善相关，(4) 同时进行中枢和外周生物标志物面板，以捕捉镇痛剂的多部位机制。
此外，将神经兴奋性测试与微神经图、定量感觉测试和患者报告的结果相结合，可以阐明哪些兴奋性变化对疼痛缓解具有机制和临床意义。
结论
IMI2-PainCare-BioPain-RCT1试验提供了强有力的证据，表明拉科酰胺急性降低了健康成人中大髓鞘感觉和运动纤维的外周神经兴奋性，如通过SDTC和相关兴奋性参数所测量。普瑞巴林和他喷他多未显示类似的外周兴奋性效应，突显了这些措施的模态特异性。神经兴奋性测试作为调节轴突钠传导药物的转化药效学生物标志物具有前景，但仍需进一步工作来建立与临床镇痛的联系，并评估其在患者群体和慢性给药方案中的表现。
资金和试验注册
该研究在IMI-PainCare-BioPain联盟（IMI2）内进行。详细的资助来源、机构隶属关系和试验注册标识符在原始出版物中有提供：Nochi Z等，《麻醉学》，2025年；143:1279–1295。
参考文献
1. Nochi Z, Pia H, Bloms-Funke P, 等. 拉科酰胺、普瑞巴林和他喷他多对周围神经兴奋性的影响：一项在健康受试者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、交叉、多中心试验。《麻醉学》，2025年11月1日；143(5):1279-1295。doi: 10.1097/ALN.0000000000005694. PMID: 40758952；PMCID: PMC12513044。
2. Bostock H, Cikurel K, Burke D. 阈值追踪技术在人类周围神经研究中的应用。《肌肉与神经》，1998年10月；21(10):1379-1393。doi:10.1002/(SICI)1097-4598(199810)21:103.0.CO;2-B. PMID: 9793931。
作者注
本文是对Nochi等（《麻醉学》，2025年）试验的简明临床和转化解读，旨在为对疼痛生物标志物开发和神经生理药效学感兴趣的临床医生、临床研究人员和卫生政策受众提供信息。