格来西拉西布单药及联合西妥昔单抗在KRASG12C突变结直肠癌中的疗效——联合治疗几乎使应答率翻倍

亮点

– 格来西拉西布（JAB-21822），一种共价KRASG12C抑制剂，在既往接受过治疗的KRASG12C突变结直肠癌（CRC）患者中单药使用时，客观缓解率（ORR）达到23%。

– 在一项非随机1/2期项目中，格来西拉西布与抗EGFR抗体西妥昔单抗联用将ORR提高至50%，3-4级治疗相关不良事件发生率约为20%。

– 安全信号可管理；常见的不良事件包括胆红素升高、贫血和皮肤毒性。未报告治疗相关的死亡。

背景——KRASG12C突变结直肠癌的未满足需求

KRASG12C突变发生在大约3-5%的结直肠癌中，定义了一个生物学上独特的亚群，对标准治疗的历史反应较差。选择性靶向KRASG12C的小分子共价抑制剂已改变了非小细胞肺癌的治疗选择，但在结直肠癌中的单药活性有限。临床前和早期临床研究表明，通过表皮生长因子受体（EGFR）信号传导的适应性反馈限制了KRASG12C抑制剂在CRC中的疗效，这为将KRAS抑制与EGFR阻断相结合提供了强有力的理论依据。

研究设计和人群

在中国进行的两项平行、开放标签、非随机1/2期试验评估了格来西拉西布（JAB-21822）单药（JAB-21822-1002）和与西妥昔单抗联用（JAB-21822-1007）。报告重点是接受推荐2期剂量格来西拉西布800毫克每日一次口服治疗的局部晚期或转移性KRASG12C突变结直肠癌患者。

关键入选标准包括：组织学或细胞学确诊的晚期CRC伴KRASG12C突变，ECOG表现状态0-1，至少一个RECIST可测量病灶，以及既往对标准治疗进展或不耐受。对于联合试验，西妥昔单抗的给药方案遵循常规方案（400毫克/平方米负荷剂量，然后每周250毫克/平方米或每两周500毫克/平方米）。

报告的人群规模：单药治疗的完整分析和安全性集合44例（1期和2期合并），联合治疗组47例（46例纳入有效性完整分析集合；1例仅接受格来西拉西布治疗，被排除在有效性分析之外）。单药治疗组中位随访时间为21.9个月（四分位间距20.0-25.5），联合治疗组为18.7个月（四分位间距15.9-20.6）。数据截止日期为2024年6月30日。

终点和分析集合

主要终点：单药治疗的安全性（1期）和客观缓解率（ORR；2a期）；联合试验的1b期剂量探索终点和2期ORR。完整分析集合要求基线时至少有一个可测量病灶并接受至少一剂研究治疗；安全性集合包括任何接受至少一剂研究治疗的患者。

关键疗效发现

单药治疗（格来西拉西布800毫克每日一次）：44例CRC患者构成完整分析集合。确认的ORR为23%（95% CI 11-38），包括10例部分缓解；未报告完全缓解。这一信号表明，在既往多次治疗的CRC人群中，单药治疗显示出活性，而此前的KRASG12C抑制剂在该人群中疗效有限。

联合治疗（格来西拉西布800毫克每日一次 + 西妥昔单抗）：在46例可评估患者中，ORR为50%（95% CI 35-65），有23例部分缓解。与格来西拉西布单药治疗相比，ORR大约翻倍，支持了临床前假设，即EGFR信号介导了CRC中对KRASG12C抑制的适应性抵抗，双重抑制可以恢复敏感性。

试验报告推荐2期剂量为格来西拉西布800毫克每日一次，与标准西妥昔单抗方案联合使用；剂量递增阶段未观察到剂量限制性毒性，最大耐受剂量未达到。

安全性和耐受性

总体安全谱相似，毒性可管理。在单药治疗组中，100%的患者出现治疗出现的不良事件（TEAEs），53%的患者出现≥3级TEAEs。治疗相关不良事件（TRAEs）发生在87%的患者中（27%为≥3级）。单药格来西拉西布最常见的TRAEs是贫血（55%）、总胆红素升高（52%）和结合胆红素升高（39%）。2例患者（5%）报告严重TRAEs为发热性中性粒细胞减少症。

在联合治疗组中，TRAEs主要由预期的西妥昔单抗相关效应和肝功能实验室异常驱动。最常见的TRAEs包括皮疹（83%）、总胆红素升高（62%）、结合胆红素升高（36%）、丙氨酸氨基转移酶升高（34%）和贫血（32%）。19%的患者出现3-4级TRAEs。4例患者（9%）出现被认为与研究治疗相关的严重TRAEs，包括1例间质性肺病和个别病例的胸腔积液、心包积液、发热和3级皮疹。两个研究中均未发生治疗相关的死亡。

总体而言，安全信号与靶向药理学一致，并符合已知的西妥昔单抗毒性特征。未来研究中应注意肝功能实验室异常的发生率，包括监测和剂量调整指导。

与先前证据的对比和背景

KRASG12C抑制剂在不同肿瘤类型中的差异活性是一个主要挑战。单药KRASG12C抑制剂在非小细胞肺癌中表现出稳健的活性，但在CRC中的临床有意义反应有限，部分原因是受体酪氨酸激酶（尤其是EGFR）的反馈再激活。先前的临床前模型和早期临床经验支持将KRASG12C抑制剂与抗EGFR药物联用；这里报告的格来西拉西布加西妥昔单抗的数据是该策略的更有说服力的临床证明之一，显示了相对于单独使用格来西拉西布的显著ORR改善。

这些发现与双重阻断的机制原理一致，并呼应了其他KRASG12C抑制剂加EGFR靶向药物的早期联合信号。然而，由于研究设计、患者群体、既往治疗和给药方案的差异，跨试验比较应谨慎进行。

局限性和未解决的问题

数据的关键局限性包括开放标签、非随机设计和每个组相对较小的样本量。缺乏随机对照组使得无法确定性地将临床获益归因于联合治疗超出历史预期的部分。重要的疗效终点如无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）未在总结中突出，需要成熟报告以了解反应的持久性和临床意义。

其他空白包括发表总结中有限的分子相关数据：共突变（如TP53、APC、PIK3CA）的流行率、肿瘤侧别、既往抗EGFR暴露和获得性耐药机制未在此描述。研究人群完全在中国招募，可能影响其在其他具有不同既往治疗模式或肿瘤生物学的人群中的推广性。

临床意义和下一步

这些数据将格来西拉西布，特别是与西妥昔单抗联合使用，定位为KRASG12C突变、难治性CRC患者的有希望的治疗选择。联合治疗的ORR显著增加支持在随机对照试验中进一步开发，这些试验测量PFS和OS并评估生活质量。未来的研究应纳入强大的转化终点，以识别反应预测因子、新出现的耐药标志物以及联合治疗的最佳时机（例如，早期线与难治性设置）。

临床医生应认识到潜在的毒性——特别是皮肤效应、肝功能实验室异常和罕见的肺部事件——并实施与抗EGFR和靶向治疗最佳实践一致的主动监测和管理。

专家评论和机制考虑

格来西拉西布项目强化了这样一个原则：肿瘤谱系和适应性信号通路决定了对致癌基因靶向治疗的反应。在CRC中，通过EGFR的快速反馈重新激活MAPK信号通路，减弱了KRASG12C抑制剂的活性。将共价KRASG12C抑制剂与EGFR抑制剂联用是一种合理的策略，似乎在临床上转化为更高的肿瘤消退率。

仍有一些重要的机制问题：三联组合（例如，添加MEK或SHP2抑制剂）能否在不引起不可接受的毒性的情况下提高持久性？是否有特定的基因组背景（共突变、肿瘤突变负担、免疫微环境）可以预测反应的幅度或持续时间？回答这些问题需要预先计划的相关科学的随机对照试验。

结论

格来西拉西布在KRASG12C突变结直肠癌中表现出有意义的单药活性，与西妥昔单抗联合使用时，可显著提高客观缓解率，且在既往治疗过的患者中具有可接受的安全性。这些数据支持将格来西拉西布-西妥昔单抗推进到随机试验中，并探索早期联合治疗策略。未来的试验应伴随强大的转化研究，以优化患者选择和治疗顺序。

资助和试验注册

资助：Jacobio。试验注册于ClinicalTrials.gov：NCT05009329（JAB-21822-1002）和NCT05194995（JAB-21822-1007）。

参考文献

Li J, Wang Z, Huang J, et al. Glecirasib with or without cetuximab in previously treated locally advanced or metastatic colorectal cancer with KRASG12C mutation (JAB-21822-1002 and JAB-21822-1007): two open-label, non-randomised phase 1/2 trials. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Dec 1:S2468-1253(25)00267-5. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00267-5. PMID: 41344351.