亮点
KARMA-Dep 2 随机临床试验评估了连续静脉注射氯胺酮与咪达唑仑作为住院重度抑郁发作患者的辅助治疗，发现在抗抑郁疗效或次要结局（包括安全性、认知效应或生活质量）方面没有显著差异，随访时间长达六个月。
尽管氯胺酮在抑郁症治疗中的非标签使用日益增多，但本试验的严格安慰剂对照设计对其与常规住院精神病治疗结合时的假定优势提出了质疑。
研究背景
重度抑郁症 (MDD) 仍然是全球致残的主要原因之一，具有较高的发病率、复发率和治疗抵抗性，导致频繁住院。尽管有多种药物和心理治疗方法，但相当一部分患者在严重抑郁发作期间需要住院治疗时仍表现出不充分的反应。
氯胺酮是一种 NMDA 受体拮抗剂，因其单次给药后的快速抗抑郁作用而受到关注，甚至在治疗抵抗的情况下也能提供缓解。连续静脉注射氯胺酮的做法已经出现，以增强和延长这些益处。然而，与心理活性对照药物（如咪达唑仑）相比，严格的安慰剂对照证据有限，这引发了关于重复氯胺酮治疗在临床环境中的真实有效性和安全性的疑问。
研究设计
KARMA-Dep 2 试验是一项在爱尔兰一所学术中心进行的双盲、随机、咪达唑仑对照的实际试验，从 2021 年 9 月到 2024 年 8 月进行。该试验招募了年龄在 18 岁或以上的成年人，因 DSM-5 诊断为重度抑郁发作（单相或双相）住院，并且基线蒙哥马利- Åsberg 抑郁量表 (MADRS) 评分≥20，表明至少中度抑郁严重程度。
参与者按 1:1 的比例随机分配，接受最多八次每周两次的静脉注射，每次注射氯胺酮 0.5 mg/kg 或咪达唑仑 0.045 mg/kg。这些注射是在常规护理药物治疗和其他常规精神病住院干预的基础上进行的。研究在最后一次注射后对参与者进行了为期六个月的随访，以评估效果的持久性。
主要结局是观察者评定的抑郁症状变化，通过从基线到治疗结束的 MADRS 评分来衡量。次要结局包括自我报告的抑郁严重程度（使用快速抑郁症状清单自评版 [QIDS-SR]）、安全性和耐受性特征、认知效应、医疗保健成本和生活质量指标。
关键发现
该试验随机分配了 65 名参与者（平均年龄 53.5 岁，59.7% 为男性），其中 62 名纳入最终分析。主要结局分析显示，氯胺酮组和咪达唑仑组在治疗结束时的 MADRS 评分没有显著差异。调整后的平均差异为 -3.16 分（95% 置信区间 [CI]，-8.54 至 2.22；P = 0.25），对应一个小效应量（Cohen d = -0.29），有利于氯胺酮但缺乏统计学意义。
同样，通过 QIDS-SR 自我报告的抑郁严重程度的次要结局也几乎没有组间差异（调整后的平均差异 -0.002；95% CI，-2.71 至 2.71；P > 0.99），效应量接近零（Cohen d = -0.0004）。
其他次要结局，包括认知评估、医疗保健成本和生活质量指标，均未显示治疗组之间的显著差异。
一个有趣的观察结果是，大多数患者和评估者正确地猜测了治疗分配，这表明盲法可能不够完美，可能会混淆主观结局。
在整个住院期间和 6 个月随访期间，重复静脉注射氯胺酮没有出现新的安全性信号，表明其安全性总体上可接受，与咪达唑仑相当。
专家评论
KARMA-Dep 2 试验为氯胺酮作为住院环境中重度抑郁症辅助干预的作用提供了大量证据。尽管之前的较小或无对照研究表明氯胺酮具有快速的益处，但这项严格的、心理活性安慰剂对照设计发现，在常规住院护理下，氯胺酮与活性对照相比并没有显著的疗效优势。
这一发现促使我们仔细重新考虑氯胺酮在常规临床实践中的实用性，特别是其成本效益和长期治疗价值。值得注意的是，相对较小的样本量和试验的实际性质可能限制了其在社区或门诊人群中的推广性。
参与者和评估者的正确治疗猜测表明，氯胺酮的心理活性效应可能使治疗分配暴露，从而在没有活性对照的研究中潜在地偏倚主观结局。在这里使用咪达唑仑作为对照部分克服了这一限制，增强了阴性结果的有效性。
从机制上看，氯胺酮的 NMDA 受体拮抗作用介导了快速的谷氨酸能调节和突触可塑性变化，但重复输注是否能有意义地转化为持续的临床缓解仍然存在争议。
未来的研究应集中于识别可能优先受益的患者亚群，优化剂量方案，并在多模式治疗框架内整合氯胺酮，同时密切监测安全性。
结论
KARMA-Dep 2 试验的结果表明，当连续静脉注射氯胺酮作为常规住院精神病治疗的辅助手段时，与咪达唑仑相比，在减少抑郁症状或改善次要结局方面并未带来显著的额外临床益处。数据强调了严格的安慰剂对照方法的重要性以及在复杂的现实世界临床环境中谨慎解释氯胺酮抗抑郁效力的必要性。
这些结果应促使临床医生和卫生系统在广泛采用连续静脉注射氯胺酮方案时，仔细权衡其益处、风险和成本，并鼓励进一步研究以明确氯胺酮在抑郁症管理中的确切作用。
资金和试验注册
这项由研究者主导的试验得到了适当的学术和临床研究资金支持（详情见原始出版物）。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT04939649。
参考文献
Jelovac A, McCaffrey C, Terao M, Shanahan E, Whooley E, McDonagh K, McDonogh S, Loughran O, Shackleton E, Igoe A, Thompson S, Mohamed E, Nguyen D, O’Neill C, Walsh C, McLoughlin DM. 连续静脉注射氯胺酮作为住院抑郁症治疗的辅助疗法：KARMA-Dep 2 随机临床试验。JAMA Psychiatry. 2025 年 10 月 22 日：e253019。doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.3019。在线发表。PMID: 41123905；PMCID: PMC12547681。