亮点
最近发表在《欧洲心脏杂志》上的研究表明，与冠状动脉疾病相关的连接蛋白 (JCAD) 在预测急性冠脉综合征 (ACS) 患者的重大不良心血管事件 (MACE) 方面发挥着关键作用。该研究确定 JCAD 是残余心血管风险复杂图景中的关键参与者。
1. JCAD 水平独立预测因残余脂质或炎症因素而仍处于高风险的 ACS 患者的 MACE。
2. 在具有合并残余炎症和脂质风险 (RILR) 的患者中，MACE 风险几乎随 JCAD 浓度线性增加。
3. 该蛋白似乎通过损害内源性纤溶和调节凝血途径来驱动不良结果。
4. JCAD 代表了一个有前景的新治疗靶点，可减少接受指南推荐治疗的患者的持续缺血负担。
急性冠脉综合征中残余风险的挑战
尽管在药物治疗和介入心脏病学方面取得了显著进展，但经历急性冠脉综合征 (ACS) 的患者仍然面临复发缺血事件的高风险。这种持续的脆弱性通常被归类为“残余风险”。传统上，临床关注的重点是两个主要驱动因素：残余脂质风险 (RLR)，其特征是在使用他汀类药物治疗后 LDL 胆固醇水平升高；以及残余炎症风险 (RIR)，其特征是高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP) 持续升高。
然而，即使这些因素得到管理，许多患者仍继续遭受重大不良心血管事件 (MACE)。这表明还存在尚未识别的路径，这些路径导致冠状动脉不稳定。最近的全基因组关联研究 (GWAS) 指向与冠状动脉疾病相关的连接蛋白 (JCAD) 作为潜在的罪魁祸首。直到现在，其在 ACS 患者残余风险背景下的具体作用仍不明确。
研究设计和人群
为了调查 JCAD 是否作为残余风险的标志物或靶点，研究人员采用了一种稳健的双队列方法。发现队列包括 SPUM-ACS 研究，该研究纳入了 4,787 名患者。在此组中，研究人员确定了 RLR（使用他汀类药物后 LDL-c ≥70 mg/dL）、RIR（使用他汀类药物后 hs-CRP ≥2.0 mg/L）或两者兼有的患者 (RILR)。这些患者与倾向评分匹配的对照组进行了比较，以确保研究结果的有效性。
研究人员分析了 hs-CRP、LDL-c 和 JCAD 对一年随访期内复发 MACE 的单独和联合贡献。为了验证这些发现并探索潜在机制，采用了一个独立的外部队列——RISK-PPCI 研究 (n = 496)。这一二次分析特别评估了 JCAD 对内源性凝血和纤溶的影响，为临床观察提供了机制上的桥梁。
关键发现：量化 JCAD 的影响
SPUM-ACS 发现队列的结果证实，与匹配对照组相比，RLR、RIR 或 RILR 的患者在一年时发生 MACE 的风险显著更高。具体而言，危险比 (HR) 分别为 RLR 1.55、RIR 1.80 和 RILR 1.75。
JCAD 在残余脂质风险 (RLR) 中的作用
在表现出残余脂质风险的患者中，MACE 风险随着 JCAD 水平的增加而显著上升。在多变量调整模型中，每增加一个 log2 单位的 JCAD，校正后的危险比 (aHR) 为 1.27（95% CI 1.01-1.60）。这表明即使在 LDL-c 升高的患者中，JCAD 也提供了增量的预后价值。
JCAD 在残余炎症风险 (RIR) 中的作用
对于存在残余炎症风险的患者，这种关联更为明显。MACE 风险每增加一个 log2 单位的 JCAD 就增加 1.28 倍。在校正潜在混杂因素后，这一关联依然存在，aHR 为 1.31（95% CI 1.04-1.65）。这表明 JCAD 通过与白细胞介素-6/CRP 炎症轴不同的途径发挥作用。
合并风险 (RILR)
最引人注目的发现发生在 RILR 组——同时患有高脂血症和高炎症的患者。在这个高脆弱性亚组中，MACE 风险几乎随 JCAD 水平线性增加。多变量调整后的危险比达到 1.47（95% CI 1.11-1.97），突显 JCAD 在最复杂的患者档案中的强大预测作用。
机制见解：凝血和纤溶
这项研究的一个关键部分是探讨为什么 JCAD 与不良结果如此强烈相关。利用 RISK-PPCI 队列，研究人员发现 JCAD 血浆水平与内源性纤溶受损的代理指标呈正相关。这表明 JCAD 可能通过干扰身体自然溶解血栓的能力来促进促血栓状态。
JCAD 定位于内皮细胞间连接，并且在之前的实验室模型中已被证明可以调节内皮功能障碍和炎症细胞的募集。通过调节凝血和纤溶之间的平衡，JCAD 似乎在急性冠脉事件后稳定或不稳定环境，直接影响复发性心肌梗死或中风的可能性。
专家评论和临床意义
将 JCAD 识别为残余风险的标志物为心脏病学中的精准医疗提供了一个新的维度。虽然目前的指南强调积极降低脂质和越来越多的抗炎治疗（如秋水仙碱），但 JCAD 指向了残余风险的“第三支柱”：由连接蛋白调节的凝血/纤溶途径。
从临床角度来看，测量 JCAD 可帮助医生进一步分层在标准治疗下看似“管理良好”的 ACS 患者的风险。此外，由于在调整 LDL-c 和 hs-CRP 后 JCAD 与 MACE 的关联仍然显著，这表明针对 JCAD 或其对纤溶的下游效应可能提供现有药物无法解决的治疗益处。
然而，这项研究并非没有局限性。作为一项观察性研究，它建立了关联而非人类中的明确因果关系。此外，尽管与纤溶的相关性令人信服，但导致 ACS 后 JCAD 升高的确切分子触发因素仍需进一步阐明。未来的研究应集中于特定的 JCAD 靶向干预是否能实际改善临床结果。
总结和结论
Kraler 等人的研究提供了令人信服的证据，表明 JCAD 是急性冠脉综合征后持续存在的缺血风险的主要参与者。通过证明 JCAD 独立预测 RLR 和 RIR 患者的 MACE，并将该蛋白与内源性纤溶受损联系起来，该研究为心血管风险评估和治疗开辟了新的前沿。
对于现代医生来说，这些发现强化了残余风险是多因素的观点。除了传统的胆固醇和炎症关注点外，血管连接蛋白的完整性和内源性纤溶系统的效率至关重要。JCAD 作为一个有前景的候选者，既可用于生物标志物开发，也可用于发现新药，以保护患者免受复发性心血管危机的影响。
资助和 ClinicalTrials.gov
这项研究得到了瑞士国家科学基金会和苏黎世大学的多项资助。涉及的研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号分别为 NCT01000701 (SPUM-ACS) 和 NCT02562690 (RISK-PPCI)。
参考文献
Kraler S, Liberale L, Tirandi A, 等. 与冠状动脉疾病相关的连接蛋白预测高残余风险急性冠脉综合征患者的不良心血管事件. Eur Heart J. 2025 年 12 月 23 日: ehaf979. doi: 10.1093/eurheartj/ehaf979. PMID: 41430589.