亮点
- 优越的疗效：与单独手术相比，围手术期使用恩福妥单抗（EV）和帕博利珠单抗（P）组合治疗将事件或死亡风险降低了60%（HR 0.40）。
- 显著的生存获益：EV-P组在两年内的总生存率为79.7%，而对照组为63.1%（HR 0.50）。
- 卓越的病理反应：57.1%的患者在接受组合治疗后达到病理完全缓解（pCR），而单独手术组仅为8.6%。
- 顺铂不耐受患者的治疗新标准：该研究解决了无法耐受标准顺铂化疗的患者的巨大未满足需求。
背景及未满足的医疗需求
肌肉浸润性膀胱癌的现状
肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）是一种具有高系统微转移倾向的侵袭性疾病。数十年来，对于生理状态良好的患者，标准治疗方案是术前新辅助顺铂化疗（NAC）后进行根治性膀胱切除术（RC）和盆腔淋巴结清扫术（PLND）。这种联合方法通过在手术干预前消除微转移病灶来提高生存率。然而，约30%至50%的患者因肾功能损害（肌酐清除率<60 mL/min）、ECOG表现状态差、听力损失或2级及以上周围神经病变等因素被认定为“顺铂不耐受”。
预后的差距
对于这些顺铂不耐受的患者，临床标准通常是直接进行根治性膀胱切除术。没有新辅助治疗的好处，这些患者面临较高的复发和死亡风险。虽然辅助免疫治疗最近在这方面显示出一些益处，但新辅助窗口仍然是一个关键机会，可以降低肿瘤分期并改善长期结果。寻找有效的非顺铂基围手术期治疗方案一直是泌尿肿瘤学的首要任务。
研究设计：KEYNOTE-905/EV-303试验
人群和随机化
KEYNOTE-905/EV-303是一项3期、开放标签、随机试验，涉及344名肌肉浸润性膀胱癌（T2-T4aN0M0或T1-T4aN1M0）患者。所有参与者要么不适合顺铂治疗，要么拒绝接受顺铂治疗。患者以1:1的比例随机分配接受围手术期恩福妥单抗加帕博利珠单抗和手术，或单独手术（对照组）。
治疗方案
在实验组中，患者每3周接受3个周期的新辅助恩福妥单抗（第1天和第8天各1.25 mg/kg）和帕博利珠单抗（第1天200 mg）。根治性膀胱切除术后，患者继续接受辅助治疗，总共9个周期的EV和17个周期的帕博利珠单抗。对照组仅接受手术，没有新辅助或辅助全身治疗。
终点
主要终点是无事件生存期（EFS），定义为从随机分组到以下任何事件的时间：疾病进展导致无法手术、无法进行手术、局部或远处复发或任何原因导致的死亡。关键次要终点包括总生存期（OS）和病理完全缓解（pCR）率。
关键发现和结果
无事件生存期和总生存期
中位随访时间为25.6个月时，组合治疗的结果显著优于对照组。估计2年EFS在EV-P组为74.7%，而在单独手术组为39.4%。事件或死亡的风险比（HR）为0.40（95% CI, 0.28至0.57；P<0.001），表示风险降低了60%。
总生存期也显示出统计学上显著且临床上有意义的改善。2年OS在EV-P组为79.7%，对照组为63.1%，死亡的风险比为0.50（95% CI, 0.33至0.74；P<0.001）。这些发现表明，围手术期组合治疗不仅延缓了复发，还延长了之前选择有限的患者的生命。
病理反应率
最令人印象深刻的是病理完全缓解率。在进行手术的患者中，57.1%的EV-P组患者在膀胱切除术时无存活肿瘤（ypT0N0）。对照组的pCR率为8.6%。这一估计差异为48.3个百分点，突显了EV-P组合在新辅助治疗中的强大抗肿瘤活性。
手术可行性
重要的是，新辅助治疗的加入似乎并未影响手术的可行性。87.6%的EV-P组患者和89.7%的对照组患者进行了根治性膀胱切除术。这表明组合治疗的毒性通常是可以管理的，足以允许进行确定性的手术干预。
安全性和不良事件
尽管疗效结果显著，但组合治疗与更高的毒性负担相关。EV-P组的所有参与者均发生了不良事件。EV-P组中3级或以上不良事件的发生率为71.3%，而单独手术组为45.9%。
EV-P组中45.5%的患者发生了与药物相关的3级或以上不良事件。与恩福妥单抗相关的常见毒性包括皮肤反应（皮疹）、周围神经病变和高血糖。这些毒性与EV在转移性环境中的已知安全性一致。临床医生必须密切监测这些副作用，尤其是在通常顺铂不耐受的老年或合并症患者中。
专家评论：机制见解和临床影响
ADC和免疫治疗的协同作用
恩福妥单抗是一种抗体-药物偶联物（ADC），靶向几乎在所有尿路上皮癌中过表达的粘附分子Nectin-4。有效载荷单甲基奥瑞他汀E（MMAE）是一种破坏微管的物质，可诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。除了直接的细胞毒性外，EV被认为可以诱导免疫细胞死亡，释放肿瘤抗原并促进炎症微环境。当与阻断PD-1/PD-L1抑制途径的帕博利珠单抗联合使用时，免疫系统进一步被激活以识别和消除残留的癌细胞。这种协同作用可能解释了观察到的高pCR率。
重新定义治疗标准
多年来，肿瘤学界一直在努力解决顺铂不耐受的MIBC治疗问题。KEYNOTE-905/EV-303试验提供了高水平的证据，证明围手术期使用EV-P不仅是可行的，而且远优于单独手术。这一方案可能会成为这一患者群体的新治疗标准。这也引发了是否这种组合最终能够挑战顺铂适合患者的顺铂基NAC的问题，这是其他正在进行的试验正在探讨的话题。
局限性和未来方向
尽管取得了明显的成功，但仍有一些问题需要解答。该试验采用了围手术期（新辅助和辅助）的方法，使得难以区分辅助阶段的相对贡献。此外，3级以上不良事件的高发生率表明，患者选择和主动毒性管理将是实际应用中的关键。未来的研究可能集中在识别超出Nectin-4表达之外的生物标志物，以预测哪些患者从这种强化组合中受益最多。
结论
在以顺铂不耐受为主的肌肉浸润性膀胱癌患者中，围手术期使用恩福妥单抗和帕博利珠单抗联合治疗后进行手术，与单独手术相比，显著改善了无事件生存期、总生存期和病理完全缓解率。这些发现代表了MIBC管理的一个里程碑式转变，为之前仅限于高复发风险手术干预的患者提供了一种强有力的系统性替代方案。
资助和ClinicalTrials.gov
本研究由默克公司（Rahway, NJ）的子公司默克夏普和多梅以及安斯泰来制药资助。ClinicalTrials.gov编号：NCT03924895。
参考文献
1. Vulsteke C, Adra N, Danchaivijitr P, et al. 围手术期恩福妥单抗和帕博利珠单抗在膀胱癌中的应用. N Engl J Med. 2026;394:10.1056/NEJMoa2511674.
2. Powles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. 恩福妥单抗和帕博利珠单抗在未经治疗的晚期尿路上皮癌中的应用. N Engl J Med. 2024;390(10):889-901.
3. Lerner SP, McConkey DJ, Hoadley KA, et al. 膀胱癌分子亚型及其对新辅助化疗的反应. Clin Cancer Res. 2018;24(10):2254-2264.