要点
- 背内侧前额叶皮质（dorsomedial prefrontal cortex，dmPFC）上的间歇性θ短阵刺激（intermittent theta burst stimulation，iTBS）可增强抑郁症中与期待驱动安慰剂效应相关的默认模式网络（default mode network，DMN）活动。
- 通过iTBS对DMN活动进行因果性调控，可增强与抗抑郁安慰剂反应相关的情绪改善，为治疗期待过程提供机制层面的认识。
- 连续θ短阵刺激（continuous theta burst stimulation，cTBS）与假刺激在期待评分上表现出不同影响，提示DMN与皮层相互作用在预期与情绪调节中的复杂性。
- 研究结果支持将背内侧前额叶皮质-DMN环路可塑性作为一个有前景的靶点，以通过塑造期待来增强抗抑郁治疗反应。
背景
抑郁症影响全球数以百万计的人群，显著增加全球疾病负担；许多患者对药物治疗和心理治疗的反应并不充分。由期待和信念介导的安慰剂效应在抗抑郁治疗结局中发挥着关键作用，但安慰剂所致情绪改善背后的神经生物学机制仍未完全阐明。默认模式网络（default mode network，DMN）是一个大型脑网络，以内侧前额叶皮质和后扣带皮质等区域为核心，已被认为是抑郁病理和治疗反应的重要基础。作为DMN核心节点的背内侧前额叶皮质（dorsomedial prefrontal cortex，dmPFC）活动，已被证实与促成安慰剂效应的期待过程有关。然而，关于调节DMN活动如何因果性地引发抑郁中的期待性情绪变化，直接证据仍然有限。
核心内容
DMN与抑郁症安慰剂效应证据的发展
早期神经影像学研究发现，抑郁症患者的DMN连接性发生改变，而在抗抑郁治疗应答者中可趋于正常化，这提示DMN可塑性可能与治疗反应相关。功能性MRI研究报道，预期性线索可调节DMN活动，且其变化与期待和情绪改变相关，提示DMN参与安慰剂机制。然而，这些观察性发现缺乏用于验证特异性的因果干预。
θ短阵刺激（Theta Burst Stimulation，TBS）在调节dmPFC与DMN功能中的作用
经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS），尤其是模式化TBS方案——间歇性TBS（iTBS）和连续性TBS（cTBS）——可在数分钟至数小时内对靶向脑区的皮层兴奋性进行非侵入性调节。一般而言，iTBS可增强皮层兴奋性，而cTBS可降低皮层兴奋性。既往研究已证明，靶向背外侧前额叶皮质的TBS可调节情绪和认知控制环路，但dmPFC及其与安慰剂期待相关的网络效应此前并非研究重点。
随机临床试验：dmPFC的iTBS、cTBS与假刺激
Snyder等（2026）开展了一项设计严谨的随机临床试验，采用受试者内交叉平衡设计，历时1.5年，纳入未使用精神科药物治疗、存在抑郁症状的成年人。受试者接受3次针对脑电图坐标F2（dmPFC）的TBS干预，间隔1周，分别为iTBS、cTBS和假刺激（sham，sTBS）。刺激后约1小时，受试者完成一项抗抑郁安慰剂fMRI任务，通过线索和假神经反馈操纵期待。
主要结局包括期待评分和情绪评分，以及任务相关安慰剂预期间DMN的神经激活。
神经与行为学发现
体素水平和簇水平分析显示，刺激后dmPFC在DMN内的活动呈阶梯式调节：iTBS > 假刺激 > cTBS，且效应量具有统计学意义。模型结果表明，在iTBS条件下，DMN激活增强可预测更强的期待相关情绪改善（β=0.30；95% CrI 0.07–0.52），提示安慰剂情绪效应增强。
相反，尽管cTBS在行为层面提高了期待评分，但其破坏了DMN活动与情绪改善之间的耦合关系，提示其可能在dmPFC上游引发了不同的网络参与模式。期待建模结果显示，DMN激活在cTBS条件下对期待评分的预测最强，但呈负向耦合（β=-0.22），提示认知-情绪预期环路的调节较为复杂。
机制解释
上述发现确立了dmPFC-DMN可塑性在塑造期待驱动的安慰剂效应、进而调节情绪中的因果作用。iTBS可能增强dmPFC在DMN内的兴奋性及功能整合，促进预期信念向情绪改善的转化。cTBS的差异性效应则提示可能存在不同的皮层-皮层下环路募集，或代偿性机制。
专家评论
以往研究已将DMN与抗抑郁治疗反应及安慰剂效应联系起来，但缺乏直接的因果性操控。本试验通过证明靶向iTBS调节dmPFC活动可经由DMN可塑性增强安慰剂所致的情绪改善，弥补了这一空白。研究结果与机制模型相呼应，即期待可通过改变涉及dmPFC的自上而下控制网络来调节情感状态。
这些结果与当前对抑郁症环路干预的关注相一致，为一种非药物增强策略提供了依据；该策略可借助神经可塑性改善期待效应，并可能提升治疗疗效。该研究严格的受试者内设计、神经影像学相关指标以及多模态评估，均增强了因果推断的可靠性。
其局限性包括样本偏向于未合并用药的年轻成人，可能限制推广性。单次TBS范式仍需扩展到重复刺激及临床终点评估。未来研究应进一步考察更长期的临床获益、潜在神经递质动态（如多巴胺能调节期待），以及向常规抗抑郁治疗场景的转化应用。
结论
这项全面的随机对照试验（randomized clinical trial，RCT）提供了关键的因果证据，表明靶向dmPFC的iTBS可增强介导期待驱动安慰剂情绪效应的DMN可塑性，且这一作用见于存在抑郁症状的个体。上述认识阐明了连接预期信念与情感调节的神经环路机制，并为通过调节期待过程来增强抑郁症治疗开辟了新途径。未来持续整合神经调控、神经影像学与行为学范式的研究，有望优化利用脑网络可塑性的个体化治疗策略。
参考文献
- Snyder I, Handoko K, Neppach A, et al. Intermittent Theta Burst Stimulation of the Dorsomedial PFC and Expectancy-Driven Placebo Mood Effects: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2026;83(7):704-713. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.1234. PMID:42090145.
- Mayberg HS. Limbic-cortical dysregulation: a proposed model of depression. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9(3):471-481. doi:10.1176/jnp.9.3.471.
- Fox MD, Liu H, Pascual-Leone A. Identification of reproducible individualized targets for treatment of depression with TMS based on intrinsic connectivity. Neuroimage. 2013;66:151-160. doi:10.1016/j.neuroimage.2012.10.075.
- Kong J, Wu Q, Huang Y, et al. Functional Connectivity of the Default Mode Network Correlates with Placebo Responses in Major Depression. Mol Psychiatry. 2020;25(12):3287-3298. doi:10.1038/s41380-020-0781-5.
- Fox MD, Buckner RL, White MP, Greicius MD, Pascual-Leone A. Efficacy of transcranial magnetic stimulation targets for depression is related to intrinsic functional connectivity with the subgenual cingulate. Biol Psychiatry. 2012;72(7):595-603. doi:10.1016/j.biopsych.2012.04.028.