系统性白细胞介素-6抑制：降低糖尿病视网膜病变风险与进展的新策略

要点

全身性抑制白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）在5年内发病率和进展显著降低相关。接受IL-6抑制剂治疗的患者发生非增殖性糖尿病视网膜病变（nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）、增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy，PDR）、糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）、玻璃体出血以及需要视网膜干预（如抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）注射、全视网膜光凝和玻璃体切除术）的风险均较低。与糖尿病对照组及其他免疫抑制剂相比，这些结果均保持一致。

研究背景

糖尿病视网膜病变仍是糖尿病成人视力受损的主要原因之一，带来显著的临床和社会经济负担。现有治疗，包括玻璃体内抗血管内皮生长因子（anti-VEGF）药物和激光光凝，主要针对疾病晚期表现。炎症，尤其是由白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子介导的炎症，已被认为在糖尿病视网膜损伤的发病机制及进展中发挥重要作用。然而，全身性IL-6抑制在改变糖尿病视网膜病变病程方面的治疗潜力仍缺乏充分研究。

研究设计

本研究采用回顾性倾向评分匹配队列设计，依托美国TriNetX电子病历网络，纳入2004年1月1日至2026年5月30日期间的患者。对接受全身性IL-6抑制剂治疗的1型或2型糖尿病成人患者，按人口学特征、临床特征、用药情况、炎症性疾病负担及眼科病史参数，与糖尿病对照组按1:1匹配。主要分析评估基线无视网膜病变患者中新发DR的发生情况（每组n=2,605）。次要分析聚焦于基线已知NPDR患者（每组n=1,057），评估其进展为PDR的风险，并比较IL-6抑制剂与其他免疫抑制剂。敏感性分析包括与玻璃体内糖皮质激素的比较，以及IL-6抑制的频率依赖性效应。主要结局为1年、3年和5年时新发或进展性视网膜疾病、危及视力的并发症以及视网膜治疗的风险比（risk ratio，RR）。

主要结果

主要分析显示，与匹配对照相比，全身性使用IL-6抑制剂与多项糖尿病视网膜病变结局在5年内的风险显著降低相关：

• 新发非增殖性糖尿病视网膜病变（NPDR）：RR 0.50（95% CI：0.42-0.60）

• 新发增殖性糖尿病视网膜病变（PDR）：RR 0.47（95% CI：0.35-0.61）

• 糖尿病黄斑水肿（DME）：RR 0.37（95% CI：0.27-0.51）

• 玻璃体出血（vitreous hemorrhage，VH）：RR 0.41（95% CI：0.28-0.61）

• 新生血管性青光眼（neovascular glaucoma，NVG）发生率未见显著差异。

在5年随访中，IL-6抑制剂使用者接受视网膜干预的频率也更低：

• 抗VEGF治疗

• 全视网膜光凝（panretinal photocoagulation，PRP）

• 玻璃体切除术（pars plana vitrectomy，PPV）

在基线NPDR患者中，使用IL-6抑制剂与5年内进展为PDR的风险降低，以及危及视力并发症和视网膜手术/操作率下降相关。采用主动对照（其他免疫抑制剂）进行分析，以及在重度NPDR或PDR患者中将IL-6抑制剂与玻璃体内糖皮质激素比较的敏感性分析，所得关联仍然存在。

值得注意的是，研究提示存在剂量-反应关系，即IL-6抑制剂给药频率越高，保护效应越强。摘要未详细说明安全性结局，但仍需在前瞻性试验中进一步评估。

专家点评

研究结果支持这样一种具有生物学合理性的观点：全身性IL-6抑制可减轻促成糖尿病视网膜微血管损伤的炎症微环境。鉴于IL-6能够促进血管通透性、白细胞黏附滞留和新生血管形成——这些均是DR的关键病理特征——观察到的DR发病和进展风险降低与机制预期相一致。这一发现将治疗选择从局部眼科治疗扩展至潜在的全身免疫调节。

然而，仍需注意若干局限性。回顾性设计及对电子病历的依赖，即使经过倾向评分匹配，仍可能引入混杂因素。IL-6抑制剂治疗的确切疗程、剂量和依从性未被完整刻画，而全身免疫抑制的潜在不良反应也需要通过安全性研究加以验证。此外，研究未提供视网膜影像及分级细节，限制了更精细的表型相关性分析。其外推性可能仅适用于具有IL-6抑制剂适应证的糖尿病患者，且这些患者往往合并炎症性疾病，而后者也可能影响DR风险。

当前糖尿病视网膜病变管理指南尚未纳入全身性免疫调节策略，这也凸显了本研究发现的新颖性及潜在影响。为明确因果关系、界定最佳治疗方案并评估长期安全性，前瞻性随机对照试验至关重要。

结论

这项真实世界研究表明，在5年期间，全身性IL-6抑制剂治疗与新发糖尿病视网膜病变、进展为增殖性病变、危及视力的并发症以及视网膜干预风险的显著降低相关。这些数据提示IL-6通路是糖尿病眼病中一个有前景的治疗靶点，并为前瞻性临床试验提供了依据。将全身免疫调节策略与现有局部治疗相结合，可能有助于更好地保护糖尿病患者视力。

资金来源与临床试验注册

摘要未提供资金来源及临床试验注册信息，需参考全文。

参考文献

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