亮点
– 在一项三臂、随机3期试验（PreMeFen）中，吸入甲氧氟烷在10分钟内平均疼痛减轻了3.31个NRS分值，并在院前救护车环境中与鼻内芬太尼和静脉注射吗啡相当。
– 与鼻内芬太尼相比，甲氧氟烷在10分钟内的平均疼痛减轻更大（调整后的差异 -1.33，95% CI -2.01 至 -0.64），达到了非劣效性并暗示早期时间点的优越性。
– 鼻内芬太尼未能在10分钟内证明与静脉注射吗啡的非劣效性；各组之间的不良事件发生率相似。
背景
急性疼痛条件下的充分早期镇痛是急诊医疗护理的核心要素。在院前环境中，静脉（IV）通路的延迟、提供者技能的差异、患者痛苦和操作限制通常会导致疼痛治疗不足。因此，可以由急救人员快速安全地给药或患者自行给药的非静脉选项作为过渡策略，直到可以进行最终治疗，引起了人们的兴趣。
甲氧氟烷（通过便携式吸入器给药；Penthrox 是一种常用的制剂）是一种吸入镇痛药，历史上在1960年代至70年代以高剂量用作麻醉药；在现代急诊环境中使用的低镇痛剂量下，它具有快速起效、作用时间短和已建立的药理学特征。鼻内（IN）芬太尼可以在没有静脉通路的情况下提供强效阿片类药物，而静脉注射吗啡仍然是中度至重度急性疼痛的广泛使用标准。这些方法在院前环境中的直接比较试验有限。
研究设计
PreMeFen（ClinicalTrials.gov NCT05137184）是一项在挪威内陆医院信托地面救护车服务区域进行的随机、开放标签、非劣效性、三臂、3期试验。评分≥4（0-10 数字评分量表，NRS）的成人创伤或急性疼痛患者按1:1:1的比例随机分配接受：
- 3 mL 吸入甲氧氟烷（通过吸入器单次给药，根据协议滴定），
- 鼻内芬太尼（年龄依赖剂量：老年患者50 µg，年轻成人100 µg），或
- 静脉注射吗啡（年龄依赖剂量：老年患者0.05 mg/kg，年轻成人0.1 mg/kg）。
主要终点是从基线到治疗开始后10分钟的NRS疼痛评分变化，按方案分析。预设的非劣效性边界为1.3个NRS分值。次要结局包括后续疼痛测量、补救镇痛使用和安全性/不良事件。该试验招募了338名参与者（甲氧氟烷 n=112，芬太尼 n=115，吗啡 n=111），其中281名纳入按方案分析。
关键发现
主要结局
基线NRS为7.6（SD 1.8）。10分钟后，平均NRS变化（从基线的绝对减少）为：
- 甲氧氟烷：-3.31（SD 2.67）
- 鼻内芬太尼：-1.98（SD 2.28）
- 静脉注射吗啡：-2.74（SD 2.12）
调整后的比较（甲氧氟烷减去对照组）显示：
- 甲氧氟烷 vs 鼻内芬太尼：-1.33（95% CI -2.01 至 -0.64）
- 甲氧氟烷 vs 静脉注射吗啡：-0.36（95% CI -1.03 至 0.31）
- 鼻内芬太尼 vs 静脉注射吗啡：0.91（95% CI 0.27 至 1.55）
结合预设的非劣效性边界1.3个NRS分值对这些估计值的解释：
- 甲氧氟烷与鼻内芬太尼相当；CI 完全低于+1.3，实际上低于零，表明甲氧氟烷在10分钟内提供了更大的平均疼痛减轻（CI 排除了无差异并暗示早期时间点的优越性）。
- 甲氧氟烷与静脉注射吗啡相当；CI 的上限（0.31）低于边界1.3，但CI 跨越零，因此未证明优越性。
- 鼻内芬太尼未能证明与静脉注射吗啡的非劣效性；CI 的上限（1.55）超过了非劣效性边界。
临床意义
该试验选择了1.3个NRS分值的非劣效性边界，与急性疼痛中常见的最小临床重要差异（MCID）一致。所有三个研究组在10分钟内均实现了数值上有意义的疼痛减轻（甲氧氟烷和吗啡的疼痛减轻超过2分），而鼻内芬太尼的疼痛减轻平均约为2分，接近稳健临床效果的阈值。甲氧氟烷的快速、更大的平均疼痛减轻——尤其是与鼻内芬太尼相比——支持其在野外作为有效早期镇痛剂的作用。
安全性
各组之间的不良事件发生率相似：吗啡组24%（26/109），芬太尼组24%（27/112），甲氧氟烷组22%（24/111）。一名分配到甲氧氟烷组的患者发生了两例严重不良事件——呼吸抑制（2级）和意识丧失（3级）。没有与治疗相关的死亡。
总体安全性剖面显示，在此样本中各组之间没有重大差异，但一名甲氧氟烷治疗患者发生的严重事件强调了给药后进行标准监测的必要性，尤其是在与其他镇静剂联合使用或用于有合并症的患者时。
专家评论和解读
PreMeFen 解决了一个实际的临床问题：哪种易于给药的镇痛药在救护车上提供最快速和可靠的疼痛缓解？研究结果对于院前临床医生和服务设计镇痛协议具有实践意义。
试验的优点包括随机分配、明确预设的非劣效性边界基于具有临床意义的NRS值，以及在常规院前护理中直接比较三种当前使用的策略。按方案的主要分析符合非劣效性试验的惯例，尽管使用意向治疗的敏感性分析将有助于验证稳健性。
局限性包括开放标签设计，这是由于使用了不同的给药途径和设备而难以避免；潜在的性能和期望效应可能会影响主观疼痛评分。主要终点在10分钟内强调非常早期的镇痛——这在急性创伤或严重疼痛中具有临床价值——但不捕捉早期阶段之外的效果持久性。此外，鼻内芬太尼的剂量策略是按年龄分层而非按体重滴定，这可能影响某些患者的比较效力。最后，这个单一地区的挪威救护车系统可能在人员配置、培训和患者群体方面与其他系统不同，影响通用性。
机制上，吸入甲氧氟烷通过肺部吸收迅速到达中枢神经系统靶点，无需注射即可产生镇痛作用。鼻内芬太尼提供快速的全身阿片类药物吸收，但可能受到鼻黏膜状况和剂量限制的影响。静脉注射吗啡仍然是一个强大的比较对象，但需要静脉通路和监测。PreMeFen 数据表明，当需要快速、简单、非静脉镇痛时，甲氧氟烷是一个可行且有时更优的早期选择。
实践意义
对于院前服务，该试验支持将吸入甲氧氟烷作为早期、非静脉镇痛选项，可以在获得静脉通路之前迅速启动。甲氧氟烷可以用作向长效静脉阿片类药物或区域镇痛的桥梁。鼻内芬太尼仍然有用，特别是在无法进行阿片类药物滴定或静脉通路不可行时，但在PreMeFen 使用的剂量下，它在10分钟内未能匹配静脉注射吗啡，并且效果不如甲氧氟烷。
实施应伴随患者选择、剂量、监测呼吸抑制或镇静以及明确的升级或转换为长效镇痛剂的培训。特别需要注意的是有多药治疗或显著心肺疾病的患者。
研究和政策缺口
进一步的工作可以解决：
- 长期镇痛效果和功能结果（超出10分钟窗口），包括对补救镇痛的需求和总阿片类药物消耗。
- 在不同EMS系统、不同患者群体（包括儿科组）和特定疼痛原因（如孤立肢体骨折与胸痛）中的有效性。
- 与替代非侵入性选项和基于体重的鼻内剂量策略的直接比较。
- 健康经济学分析，考虑镇痛时间、资源使用（静脉穿刺）和以患者为中心的结果。
结论
PreMeFen 随机试验表明，吸入甲氧氟烷在院前环境中提供快速且具有临床意义的镇痛，并在10分钟内与鼻内芬太尼和静脉注射吗啡相当。甲氧氟烷在这一早期时间点与鼻内芬太尼相比尤其有效，并提供了一种实用的非静脉桥接选项。院前服务应考虑将甲氧氟烷纳入多模式镇痛协议，同时确保适当的监测和升级路径。
资金和试验注册
资金：挪威空中救护基金会和内陆医院信托。
试验注册：ClinicalTrials.gov NCT05137184。
参考文献
Simensen R, Fjose LO, Thorsen K, Olsen IC, Rehn M, Hagemo J, Smalberget L, Heyerdahl F. 挪威院前急性疼痛治疗中吸入甲氧氟烷、鼻内芬太尼和静脉注射吗啡的比较（PreMeFen）：一项随机、非劣效性、三臂、3期试验。Lancet. 2025年11月20日；S0140-6736(25)01575-2. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01575-2. 网络出版。PMID: 41275876。
缩略图提示
现实风格的救护车内部插图：一名急救人员正在协助一名使用小型手持吸入器（甲氧氟烷/Penthrox样式）的成年患者；另一名急救人员准备鼻内喷雾，可见静脉输液线但尚未连接。场景传达了快速、富有同情心的院前护理；中性临床色彩；多样化成年患者（中年），浅景深，高细节。