免疫检查点与VEGF抑制剂的血管效应再认识：基于PET显像与免疫分型的研究

研究亮点

这项前瞻性队列研究发现，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）、血管内皮生长因子抑制剂（vascular endothelial growth factor inhibitors，VEGFI）及其联合应用，在24周内均未使（18F）氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机断层成像（18F-FDG-PET/CT）可检测到的动脉炎症增加。ICI治疗可观察到特定T细胞亚群发生改变，而联合VEGFI治疗后这些变化有所减弱。全身炎症生物标志物总体变化很小，仅ICI组可见黏附分子升高，提示心血管风险的潜在机制可能是内皮激活，而非巨噬细胞驱动的斑块炎症。

研究背景

免疫检查点抑制剂（ICI）已显著改善多种恶性肿瘤患者的治疗结局，革新了肿瘤治疗格局。然而，其与心肌梗死和缺血性卒中风险增加相关，引发了关注，因为免疫调节可能加重血管炎症和动脉粥样硬化。其潜在机制仍不清楚，尤其是ICI是否会促进动脉内炎症性斑块激活。血管内皮生长因子抑制剂（VEGFI）也用于肿瘤治疗，能够影响血管生物学，并可能改变血管炎症或内皮功能。阐明这些药物单用或联用时对动脉炎症和全身免疫应答的影响，对于优化肿瘤治疗及该日益增多人群的心血管风险管理至关重要。

研究设计

这是一项前瞻性纵向队列研究，研究时间为2022年8月至2024年6月，开展于西苏格兰地区癌症医院网络。共纳入55例成年癌症患者，分为3组：20例接受免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗，15例接受血管内皮生长因子抑制剂（VEGFI）单药治疗，20例接受ICI联合VEGFI治疗。检查分别在治疗开始前的基线时点及治疗开始后24周进行。

主要暴露因素为采用（18F）氟脱氧葡萄糖正电子发射断层显像/计算机断层成像（18F-FDG-PET/CT）评估动脉炎症，并使用针对血管成像优化的方案。动脉炎症以最大组织/背景比值（maximal tissue-to-background ratio，TBRmax）进行量化。此外，采用酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）及蛋白组学检测面板测量全身炎症生物标志物。循环免疫细胞分型则借助光谱流式细胞术，以检测免疫细胞亚群的变化。统计分析采用经基线值校正的协方差分析，以评估各组TBRmax变化的组间差异。

主要结果

在24周时，任何治疗组的TBRmax均未较基线增加：ICI组的平均（标准差）TBRmax由1.67（0.14）变为1.71（0.14），VEGFI组维持在1.72，联合组则由1.64（0.15）轻度升至1.74（0.18），但上述变化均无统计学意义（P＝0.13）。这些结果在不同动脉类型、是否存在钙化、是否有动脉粥样硬化病史以及是否使用糖皮质激素的亚组中均保持稳健。

免疫分型结果显示，ICI治疗可选择性改变T细胞亚群，尤其是与免疫激活和调节相关的亚群；但当联合使用VEGFI时，这些变化有所减弱。VEGFI单药治疗对循环免疫细胞无显著影响。全身炎症生物标志物仅出现轻度波动，值得注意的是，接受ICI治疗的患者细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）升高，提示存在内皮激活，但未见明显的巨噬细胞驱动性动脉炎症。

总体而言，在接受ICI、VEGFI或两者联合治疗的患者中，未发现18F-FDG-PET影像可检出的巨噬细胞介导斑块炎症在24周内增强的证据。所观察到的生物标志物变化提示，相关机制可能更多涉及内皮和血栓通路，而非经典的炎症性斑块不稳定机制。

专家点评

本研究为肿瘤免疫治疗和抗血管生成治疗的血管效应提供了重要的机制性认识。尽管既往临床资料已将ICI与心血管事件增加联系起来，但在高敏感性的18F-FDG-PET影像上未检测到动脉巨噬细胞炎症，这对“斑块炎症加速是主要驱动因素”的推断提出了挑战。相较之下，黏附分子轻度升高提示，内皮功能障碍和血栓形成倾向增强可能是替代通路。ICI对T细胞亚群的差异性调节及其在VEGFI联用时的减弱，进一步增加了复杂性，提示仍需深入探讨其免疫调节相互作用。

这些结果与近期文献一致，即免疫检查点阻断可能促成一种免疫血栓形成（immunothrombotic）微环境，而非经典动脉粥样炎症，因此强调心血管监测应重点关注内皮和凝血相关生物标志物。该研究的前瞻性设计、先进影像学方法及整合性免疫分型是其重要优势，但样本量有限、随访时间较短，因此结果仍需谨慎解读，并在更大队列中重复验证。

结论

在临床具有代表性的癌症患者中，无论接受免疫检查点抑制、VEGF抑制，还是联合治疗，18F-FDG-PET/CT在24周时均未检测到动脉炎症增加。循环免疫和炎症标志物变化很小，仅ICI受试者出现内皮黏附分子孤立性升高。这些发现不支持巨噬细胞驱动的斑块激活是ICI相关动脉粥样血栓事件的主要机制，而提示内皮和血栓通路可能是更有前景的研究与预防靶点。后续研究应聚焦纵向心血管监测和机制研究，以完善该复杂患者群体的风险分层与管理策略。

资金与试验注册

本研究在西苏格兰地区癌症医院网络内开展，并于2024年6月至2025年10月完成分析。摘要未说明具体资助来源。未提供临床试验注册信息。

参考文献

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