亮点
- 对于IDH突变型1p/19q非共缺失型间变性胶质瘤患者，辅助替莫唑胺（12个周期）对生存产生了变革性的影响，中位总生存期达到12.5年，而未接受该治疗的患者中位总生存期仅为6.0年。
- 将同期替莫唑胺与放疗联合使用未能在该人群中显示出统计学意义的生存获益，这表明化疗时机至关重要。
- IDH野生型间变性胶质瘤患者从同期或辅助替莫唑胺治疗中均未获益，这进一步证实了它们应作为分子胶质母细胞瘤进行临床分类，并需要采取不同的治疗策略。
背景和临床背景
数十年来，间变性胶质瘤（世界卫生组织 [WHO] 3级）的管理主要依赖于组织学特征。然而，分子标志物的发现——特别是1p和19q染色体臂的共缺失及异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变——从根本上改变了我们对这些肿瘤的理解。1p/19q非共缺失型间变性胶质瘤，主要是间变性星形细胞瘤，代表了一组具有广泛预后的异质性肿瘤，这取决于IDH状态。
尽管Stupp方案确立了替莫唑胺在胶质母细胞瘤（WHO 4级）中的疗效，但该方案在3级肿瘤中的具体获益仍是一个激烈争论的话题。CATNON试验（EORTC 26053-22054）旨在解决这一不确定性，评估同期和辅助替莫唑胺对放疗的单独和联合贡献。最终分析提供了长期随访数据，这对于定义分子定义的中枢神经系统肿瘤的标准治疗至关重要。
CATNON试验：研究设计和方法
CATNON是一项在全球137个机构进行的随机、开放标签、III期试验。该研究纳入了751名年龄在18岁或以上的1p/19q非共缺失型新诊断间变性胶质瘤患者。参与者以1:1:1:1的比例随机分配到四个治疗组之一：
- 仅放疗（59.4 Gy，分33次）。
- 放疗加同期口服替莫唑胺（75 mg/m²/天）。
- 放疗后进行12个周期的辅助口服替莫唑胺（150-200 mg/m²，第1-5天，每28天一个周期）。
- 放疗加同期和辅助替莫唑胺。
分层因素包括机构、WHO功能状态、年龄、1p杂合性丢失、少突胶质成分的存在以及MGMT启动子甲基化状态。2011年，协议进行了修订，纳入了IDH突变状态，这是最重要的预后和潜在预测因素。主要终点是意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。
关键发现：长期生存数据
中位随访时间为10.9年，CATNON试验为这些患者的长期轨迹提供了有力的数据支持。结果强调了辅助化疗带来的显著生存优势，但仅限于特定的分子亚群。
辅助和同期替莫唑胺的影响
在ITT人群中，辅助替莫唑胺显著改善了总生存期，风险比（HR）为0.65（95% CI 0.54-0.77）。相反，同期替莫唑胺未能显著改善OS（HR 0.91 [95% CI 0.76-1.08]）。这一发现挑战了同期阶段在胶质母细胞瘤治疗中至关重要的假设，即在较低级别的星形细胞瘤中普遍必要。
IDH突变的决定性作用
对444名IDH突变型（IDHmt）肿瘤患者的探索性分析提供了最令人信服的数据。在这些患者中，当给予辅助替莫唑胺时，中位OS达到了惊人的12.5年（95% CI 9.4-15.0），而仅接受放疗或同期治疗的患者中位OS仅为6.0年（95% CI 5.1-7.2）。这相当于HR为0.54（95% CI 0.42-0.69），表示死亡风险降低了46%。
相比之下，在IDHmt亚组中，同期使用替莫唑胺的中位OS为9.7年，而未接受同期治疗的患者为7.2年，这一差异未达到统计学意义（HR 0.81 [95% CI 0.63-1.04]）。
IDH野生型亚组
对于IDH野生型（IDHwt）肿瘤患者，结果截然不同。无论同期还是辅助替莫唑胺均未观察到生存获益。这些肿瘤的行为类似于胶质母细胞瘤，表现为较短的生存时间和对CATNON治疗强化的不敏感。这证实了IDHwt间变性胶质瘤应根据胶质母细胞瘤方案进行管理，或参加针对其独特分子驱动因子的临床试验。
分子亚型和二次改变
研究人员还调查了二次DNA改变。CDKN2A纯合缺失、PDGFRA和CDK4扩增以及高总拷贝数变异等因素与较差的预后相关。然而，这些标记物均未被发现能预测替莫唑胺的获益，这表明IDH状态仍然是使用这种烷化剂的主要指导因素。
专家评论：解读数据
最终的CATNON结果是神经肿瘤学的一个里程碑。观察到辅助而非同期替莫唑胺是IDHmt 3级星形细胞瘤生存的关键驱动力，这一点具有临床意义。这表明这些肿瘤对DNA损伤的反应存在生物学差异。在胶质母细胞瘤中，同期替莫唑胺的放射增敏效应至关重要；而在IDHmt间变性星形细胞瘤中，12个周期的辅助治疗的持续暴露似乎是主要的获益机制。
此外，这些结果对WHO 2021分类有影响。试验中的许多IDH突变型肿瘤如果存在CDKN2A/B纯合缺失，现在将被归类为IDH突变型星形细胞瘤，WHO 4级。即使在这些高级别的IDH突变型肿瘤中，CATNON数据也表明辅助替莫唑胺策略非常有效。
IDH野生型患者的无获益同样重要。它防止了不太可能响应治疗的患者过度治疗，并突显了开发IDH野生型人群新型疗法的迫切需求，这仍然是最难治疗的胶质瘤亚群。
结论：新的护理标准
CATNON试验确立了放疗后12个周期的辅助替莫唑胺作为IDH突变型、1p/19q非共缺失型间变性胶质瘤患者的明确标准治疗。生存获益不仅具有统计学意义，而且具有临床深远影响，使中位生存期延长超过六年。临床医生应优先进行IDH状态的分子检测，以指导这些治疗决策，确保IDHmt患者接受必要的辅助治疗，同时避免在缺乏已证明获益的情况下使用同期替莫唑胺的潜在毒性。
资助和临床试验信息
本研究由MSD资助。试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00626990。
参考文献
van den Bent MJ, Ghisai SA, Wick W, 等. 1p/19q非共缺失型间变性胶质瘤的同期和辅助替莫唑胺（CATNON；EORTC研究26053-22054）：随机、开放标签、III期试验的最终和探索性分析。Lancet Oncol. 2026年1月；27(1):45-56. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00614-X。